新規アシル化翻訳後修飾による代謝制御の分子機構解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22639
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山縣 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)
• 研究分担者: 吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: SIRT7 / サーチュイン / PPARg

研究実績の概要

PPARg2は脂質代謝制御の中心的な役割を担う転写因子である。近年の研究の結果、PPARg2はリン酸化などの翻訳後修飾を受けており、これら翻訳後修飾がPPARgの活性・働きを制御していることが判明している。本研究はPPARg2のアセチル化・アシル化修飾の意義および脱アセチル化・アシル化酵素であるSIRT7がPPARgの翻訳後修飾に及ぼす影響について検討するものである。本年度の研究の結果、SIRT7はPPARg2と結合し、PPARg2を脱アセチル化する働きを有していることが判明した。SIRT7により脱アセチル化されるアミノ酸の検索を行ったところ、SIRT7はPPARg2の382番目のリシン残基を脱アセチル化することが判明した。一方、PPARg2においてサクシニル化修飾などのアシル化修飾は認められなかった。野生型PPARg2、K382R-PPARg2（脱アセチル化PPARg2をミミック）、K382Q-PPARg2（アセチル化PPARg2をミミック）をC3H10T1/2細胞に発現後、脂肪細胞に分化させたところ、野生型およびK382R-PPARg2発現細胞では細胞内に著しい脂質の蓄積が認められたのに対し、K382Q-PPARg2発現細胞では細胞内の脂質蓄積がほとんど認められなかった。RNA-seq解析を行い、発現遺伝子の変化について検討したところ、K382Q-PPARg2発現細胞ではアセチルCoAカルボキシラーゼ（Acaca）、脂肪酸合成酵素（Fasn）、転写因子SREBP1c（Srebp1c）の発現低下が認められた。以上の結果からSIRT7はPPARg2の382番目のリシンを脱アセチル化することでリポジェネシスに関連する遺伝子の発現を制御し、脂肪細胞内の脂質蓄積を増やす働きを担っていることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Nakagawa Y, Takeo T et al.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 3 ページ: 196-210
  • DOI: 10.1038/s42255-021-00342-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 regulates lipogenesis in adipocytes through deacetylation of PPARg2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akter F, Tsuyama T, Yoshizawa T, Sobuz SU, Yamagata K
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: Unknown ページ: Unknown
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brown adipocyte-derived miR-132-3p suppress hepatic Srebf1 expression and thereby attenuate expression of lipogenic genes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kariba Y, Yoshizawa T, Sato Y, Tsuyama T, Araki E, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 530 ページ: 500-507
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.090
  • 査読あり
• [雑誌論文] HNF1a controls glucagon secretion in pancreatic b-cells through modulation of SGLT1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Rahman MM, Haneda M, Tsuyama T, Mizumoto T, Yoshizawa T, Kitamura T, Gonzalez FJ, Yamamura K, Yamagata K
  • 雑誌名: BBA Mol Basis Dis 巻: 1866 ページ: 165898
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165898
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of tissue macrophage proliferation on peripheral and systemic insulin resistance in obese mice with diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Senokuchi T, Yamada S, Wada T, Furusho T, Matsumura T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Nisida S, Motoshima H, Komohara Y, Yamagata K, Araki E
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 8 ページ: e001578
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulation of Metabolism by nuclear factors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Yamagata
  • 学会等名: The Quadruple symposium-2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 老化関連疾患の克服による健康寿命の延伸 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第70回日本体質医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] HNF-1αによる膵α細胞機能制御メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史、Md Mostafizur Rahman、羽根田昌樹、水本智也、津山友徳、吉澤達也、北村忠弘、Frank J Gonzalez、山村研一、山縣和也
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞と低酸素ストレス (2020)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会九州地方会
  • 招待講演
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部病態生化学講座
  • URL: https://www.kumamoto-medbiochem.com/