| 研究課題/領域番号 |
19K22642
|
|---|
| 研究機関 | 順天堂大学 |
|---|
研究代表者 |
宮塚 健 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60622363)
|
|---|
| 研究分担者 |
綿田 裕孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60343480)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2021-03-31
|
| キーワード | 膵β細胞 / β細胞不全 / spatial heterogeneity / sick beta cells / db/dbマウス |
|---|
| 研究実績の概要 |
全ての糖尿病患者は膵β細胞からのインスリン分泌不全を合併しており、その病態解明は糖尿病の新規治療標的の同定に不可欠である。糖尿病患者の膵島では病期の進行とともに遺伝子発現プロファイルが変化していくことが知られているが、「β細胞がいつ、どこで、どのような時間経過でインスリン分泌不全へと至るのか?」「病んだβ細胞が正常なβ細胞機能を回復することは可能か?」といった根源的な疑問は未解明のままである。そこで本研究では膵β細胞がインスリン分泌不全状態に至る過程を高時間分解能で可視化するレポーターマウスを作製しながら、病んだβ細胞の個性を時間軸に沿って1細胞レベルで明らかにする。
上記目的のためにdb/dbマウス膵島で発現が亢進し、SGLT2阻害薬投与により発現レベルが低下する遺伝子SB1(sick beta 1)を同定した。8週齢のdb/dbマウス膵切片を用いて抗SB1抗体を用いた免疫染色を行った結果、一部のβ細胞にのみSB1が高発現しており、SB1遺伝子発現のspatial heterogeneityが確認された。
SB1遺伝子プロモーターの制御下にCre recombinaseを発現するSB1-Creマウスと、Cre-mediated recombination後に緑色蛍光タンパクを発現するROSA26-mT/mGマウスを交配し、SB1発現細胞のlineage tracingを行った。成体マウス膵島の一部がSB1細胞系譜に属することが明らかとなった。
また膵β細胞特異的オートファジー不全モデルマウスの膵β細胞において経時的に発現が亢進する遺伝子Sprr1aを同定し、Sprr1a発現のspatial heterogeneityが確認された。肥満糖尿病モデルであるdb/dbマウスおよびインスリン抵抗性を誘導したS961投与マウスの膵島においてもSprr1aの発現が有意に亢進していた。
|
