| 研究実績の概要 |
ステムネスを示すがん幹細胞（cancer stem cell）が、腫瘍細胞性ヒエラルキーを形成し、腫瘍再構築や治療抵抗性の原因となる。グリオーマは、化学療法・放射線治療に抵抗性であり、再発は必然である。この治療困難な原因の一つが、ステムネスを示すがん幹細胞の存在である。グリオーマのステムネスを制御するマスター転写因子としてPOU3F2、SOX2、SALL2、OLIG2が同定されている。これらの転写因子が相互作用し、グリオーマのステムネス維持に必要な転写ネットワークを形成する。我々は、転写因子のシスエレメントに結合することで転写活性を制御（スイッチ）する核酸類似化合物の開発に取り組んでいる。そこで、本研究では、転写因子のシスエレメントに結合することで転写活性を制御（スイッチ）する核酸類似化合物の開発を行った。グリオーマのステムネス維持を制御するマスター転写因子であるPOU3F2, SOX2, SALL2, OLIG2を標的とした核酸類似化合物の開発を進めた。各転写活性スクリーニングからSOX2抑制に有効な核酸類似化合物XXXを同定した。核酸類似化合物XXXは、グリオーマ細胞に対して強い細胞増殖抑制作用を示した。さらに、核酸類似化合物XXXはがん幹細胞スフェアを崩壊した。mRNAアレイでは多数の遺伝子発現に変化が認められ、転写ネットワークに大きな作用を示し、ステムネス・シグネチャーが大きな影響を認めた。さらにグリオーマ細胞の核酸類似体による細胞シグナル動態を解析することで、細胞死、細胞周期制御に関わる細胞シグナルに破綻を来すことが明らかとなった。しかし、核酸類似化合物XXXは、腫瘍細胞選択性が低く、正常幹細胞の抑制を示すことが明らかとなり、薬剤への応用は難しい可能性が示唆された。
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