人工知能による遺伝子発現プロファイル解析に基づいた子宮内膜症の新規治療標的の探索

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22688
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 杉野 法広 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10263782)
• 研究分担者: 浅井 義之 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00415639)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• キーワード: 子宮内膜症 / 遺伝子ネットワーク / バイオインフォマティクス / マスターレギュレータ遺伝子 / HOXC8 / TGF-beta / Smad経路 / Rho-ROCK経路

研究実績の概要

これまでの研究により、卵巣チョコレート嚢胞のマスター遺伝子としてHOXC8を同定した。さらに、細胞増殖、遊走、および線維化を含む卵巣チョコレート嚢胞の特徴的な細胞機能は、HOXC8とそれによって活性化されたTGFβシグナル経路により誘導されることを明らかにした。令和3年度は、HOXC8による活性化されたTGF-β経路を検討した。
TGF-βシグナルにおいて子宮内膜症の線維化に関与する経路はSmad経路、Rho-Rock経路がある。HOXC8過剰発現子宮内膜間質細胞(以下HOXC8-ESC)におけるSmad経路の活性化は、リン酸化Smad 2/3の発現上昇により確認済みである。HOXC8過剰発現ESCにおけるSMAD経路/Rho-ROCK経路の阻害による線維化能の変化を検討した。Collagen gel contraction assay (以下CGCA)を用いた先行研究で、HOXC8過剰発現による線維化能の亢進は証明済みであるが、Smad経路とRho-ROCK経路のそれぞれの阻害薬であるALK5 inhibitor、ROCK inhibitorを添加してCGCAを行ったところ、線維化能が抑制された。すなわち、HOXC8によるTGF-β経路活性化と線維化にはSmad経路、Rho-Rock経路が関与していることを明らかにした。
これまでの研究により、卵巣チョコレート嚢胞のマスター遺伝子としてHOXC8を同定した。さらに、細胞増殖、遊走、および線維化を含む卵巣チョコレート嚢胞の特徴的な細胞機能は、HOXC8とそれによって活性化されたTGFβシグナル経路により誘導されることを明らかにした。令和3年度は、HOXC8によるTGF-βシグナル活性化と線維化には、Smad経路、Rho-Rock経路が関与していることを明らかにし、マスター遺伝子HOXC8の機能を詳細に明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] The essential glucose transporter GLUT1 is epigenetically upregulated by C/EBPβ and WT1 during decidualization of the endometrium (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Isao、Fujimura Taishi、Doi-Tanaka Yumiko、Takagi Haruka、Shirafuta Yuichiro、Kajimura Takuya、Mihara Yumiko、Maekawa Ryo、Taketani Toshiaki、Sato Shun、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 ページ: 101150～101150
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term melatonin treatment attenuates body weight gain with aging in female mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Isao、Tamura Hiroshi、Kawamoto-Jozaki Mai、Doi-Tanaka Yumiko、Takagi Haruka、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Maekawa Ryo、Taketani Toshiaki、Sato Shun、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 251 ページ: 15～25
  • DOI: 10.1530/JOE-20-0462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated Analysis of Transcriptome and Histone Modifications in Granulosa Cells During Ovulation in Female Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirafuta Yuichiro、Tamura Isao、Ohkawa Yasuyuki、Maekawa Ryo、Doi-Tanaka Yumiko、Takagi Haruka、Mihara Yumiko、Shinagawa Masahiro、Taketani Toshiaki、Sato Shun、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162 ページ: 1～17
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between follicular size and developmental capacity of oocytes under controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive technologies (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Isao、Kawamoto‐Jozaki Mai、Fujimura Taishi、Doi‐Tanaka Yumiko、Takagi Haruka、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Taketani Toshiaki、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 20 ページ: 299～304
  • DOI: 10.1002/rmb2.12382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor C/EBPβ induces genome-wide H3K27ac and upregulates gene expression during decidualization of human endometrial stromal cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Isao、Maekawa Ryo、Jozaki Kosuke、Ohkawa Yasuyuki、Takagi Haruka、Doi-Tanaka Yumiko、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Taketani Toshiaki、Sato Shun、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 520 ページ: 111085～111085
  • DOI: 10.1016/j.mce.2020.111085
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-aging effects on melatonin on follicle development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugino N
  • 学会等名: The 10th Congress of the Asia Pacific Initiative on Reproduction (ASPIRE 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] 子宮内膜間質細胞の脱落膜化に伴う遺伝子発現調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉野法広
  • 学会等名: 第39回日本受精着床学会学術講演会
• [図書] 標準産科婦人科学 第5版 綾部琢哉、板倉敦夫 編集「ホルモン療法」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉野法広
  • 総ページ数: 697
  • 出版者: 医学書院