骨軟部腫瘍の「小胞体ストレス」機能解析に基づいた新規治療法開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22694
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 末原 義之 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (70509405)
• 研究分担者: 高阪 真路 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00627119) ; 小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292) ; 北野 滋久 公益財団法人がん研究会, 有明病院 がん免疫治療開発部, 部長 (60402682) ; 林 大久生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128) ; 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80439736)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2024-03-31
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / 小胞体ストレス

研究実績の概要

骨軟部肉腫の治療成績は依然極めて不良であり、希少がんであるが故に新規治療の開発が滞っている。肉腫の特徴である組織特異的融合遺伝子 関連因子タンパク質発現データベースの構築し、特に小胞体ストレスパスウェイの一つIRE1/XBP1に注目し研究を進めたユーイング肉腫においてその阻害剤が腫瘍増殖を著しく阻害することを解明している。以上を元に現在まで全く不明である肉腫と小胞体ストレスの機能解明の基に、 骨軟部腫瘍組織型横断的な新規治療法開発を進めた。本研究は治療成績が依然極めて不良である骨軟部腫瘍において新規治療法開発の基に予後改善を目指した。具体的には組織型特異的融合遺伝子に 基づいた整備されたタンパク質発現データベースを用い研究を進め、特にそのデータベース活用により発見された小胞体ストレスの各種パスウェイに注目し、骨軟部腫瘍における機能・腫瘍増殖・阻害剤効果などの面より解明を進めた。特に骨肉腫について研究をすすめ、IRE1/XBP1のみならず、他の小胞体ストレスであるPERK, ATF6についても探索を進めた。PERKは細胞質側領域にキナーゼ活性を持つI型膜タンパク質である．BiP/GRP78が解離すると二量体あるいはオリゴマーを形成し，自己リン酸化によって活性化することに注目し、パスウエイの発癌・癌増殖と関連やその阻害剤を用いた解明を進めた。以上より現在まで不明である骨軟部腫瘍と小胞体ストレスの生物学的機能を解明し、それを基に新規治療法開発を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] Two-year crizotinib monotherapy induced durable complete response of pediatric ALK-positive inflammatory myofibroblastic tumor (2024)
  • 著者名/発表者名: Sasa Keita、Son Raku、Suehara Yoshiyuki、Takagi Tatsuya、Okubo Taketo、Akaike Keisuke、Sugimoto Kiichi、Takahashi Makoto、Sakamoto Kazuhiro、Hashimoto Takashi、Mine Shinji、Fukunaga Tetsu、Ishijima Muneaki、Hayashi Takuo、Yao Takashi、Murakawa Yasuhiro、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 ページ: 768
  • DOI: 10.1038/s41598-024-51211-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Novel Tyrosine Kinase Fusion Genes as Potential Therapeutic Targets in Bone and Soft Tissue Sarcomas Using DNA/RNA-based Clinical Sequencing (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Nobuhiko、Hayashi Takuo、Niizuma Hidetaka、Kikuta Kazutaka、Imanishi Jungo、Endo Makoto、Ikeuchi Hiroshi、Sasa Keita、Sano Kei、Hirabayashi Kaoru、Takagi Tatsuya、Ishijima Muneaki、Kato Shunsuke、Kohsaka Shinji、Saito Tsuyoshi、Suehara Yoshiyuki
  • 雑誌名: Clinical Orthopaedics & Related Research 巻: 482 ページ: 549～563
  • DOI: 10.1097/CORR.0000000000002901
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two‐year crizotinib monotherapy induced durable complete response of pediatric ALK‐positive inflammatory myofibroblastic tumor (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaino Akira、Niizuma Hidetaka、Katayama Saori、Irie Masahiro、Nakano Tomohiro、Sato Daichi、Saito Tsuyoshi、Kato Shunsuke、Suehara Yoshiyuki、Sasahara Yoji、Kikuchi Atsuo
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 70 ページ: e30330
  • DOI: 10.1002/pbc.30330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>CALML5</scp> is a novel diagnostic marker for differentiating thymic squamous cell carcinoma from type <scp>B3</scp> thymoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Koichiro、Hayashi Takuo、Hara Kieko、Saito Tsuyoshi、Mitsuishi Yoichiro、Shimamura Shoko Sonobe、Winardi Wira、Tajima Ken、Ko Ryo、Mimori Tomoyasu、Asao Tetsuhiko、Itoh Masayoshi、Kawaji Hideya、Suehara Yoshiyuki、Takamochi Kazuya、Suzuki Kenji、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 14 ページ: 1089～1097
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of paired box 9 defines an aggressive subset of lung adenocarcinoma preferentially occurring in smokers (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takuo、Kishi Monami、Takamochi Kazuya、Hosoya Masaki、Kohsaka Shinji、Kishikawa Satsuki、Ura Ayako、Sano Kei、Sasahara Noriko、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Saito Tsuyoshi、Suzuki Kenji、Yao Takashi、the Tokyo Metropolitan Innovative Oncology Research Group (TMIG)
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 82 ページ: 672～683
  • DOI: 10.1111/his.14853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CAGE analysis identifies myostatin as a key regulator in muscular differentiation in high-grade sarcomas. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Onagi, Raku Son, Akiko Oguchi, Kei Sano, Keita Sasa, Keisuke Akaike, Nobuhiko Hasegawa, Daisuke Kubota, Tatsuya Takagi, Takuo Hayashi, Muneaki Ishijima, Takashi Yao, Yoshiyuki Suehara, Yasuhiro Murakawa, Tsuyoshi Saito.
  • 学会等名: 2023 Annual Meeting, United States and Canadian Academy of Pathology
  • 国際学会
• [学会発表] 骨軟部腫瘍のゲノム診断 - 多業種・異業種目線より - (2023)
  • 著者名/発表者名: 末原 義之
  • 学会等名: 第56回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨軟部腫瘍におけるがんクリニカルシークエンスの実際. (2023)
  • 著者名/発表者名: 末原 義之、齋藤剛、林大久生、加藤俊輔、Marc Ladanyi.
  • 学会等名: 第60回埼玉県医学会総会
• [学会発表] 多様化するセカンドキャリアの事前総点検 -骨軟部腫瘍に心を寄せながら、経験談より- (2023)
  • 著者名/発表者名: 末原義之
  • 学会等名: 第2回NCCH Musculoskeletal Oncology Residents Alumni Reunion (NCC RARE).
  • 招待講演
• [学会発表] Pose estimation using smartphone camera and prediction of osteoporosis in the elderlies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Ogawa, Yoshiyuki Suehara, Uyen Nguyen Thi Bao, Le Anh Tuan , Nguyen Van Son.
  • 学会等名: 2024 Annual Meeting Orthopaedic Research Society,
  • 国際学会