免荷によるがん進展、再発・転移加速化の分子メカニズムの解明とその治療への挑戦

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22719
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 日浅 雅博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 講師 (90511337)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• キーワード: 免荷

研究実績の概要

乳がん、肺がんや多発性骨髄腫は、高頻度で骨転移と骨破壊病変がみられる難治性疾患である。これらのがんの骨破壊病変は骨痛や神経障害、骨折を生じ寝たきりを引き起こすが、寝たきりによる不動は廃用性筋萎縮や骨萎縮、易感染性の原因となり、がんの進展と生存率低下に関与する。故に、寝たきりを如何に防ぐか、寝たきりとなったとしてもがんの進展に直結しないための治療法や機能回復法が望まれる。本研究は、不動（寝たきり）による免荷が骨転移がんの進展・再発を加速化するメカニズムを、免荷による骨髄微小環境の変化と薬剤耐性休眠期がん細胞との関連を中心に解明し、治療法を確立することを目的とした。
本年度は、坐骨神経切除下肢麻痺モデルとギプス下肢固定による免荷モデルで、5TGM1マウス骨髄腫細胞を脛骨骨髄内に移植したマウスでの骨髄微小環境の変化を骨形態計測と免疫組織染色で検討した。坐骨神経切除下肢麻痺モデルとギプス下肢固定を行うと、骨では骨形成に明らかな変化は見られなかったが、破骨細胞数の増加と骨吸収の亢進によって骨量は減少した。骨髄微小環境の制御に中心的な役割を担う骨細胞のRANKL発現の増加がみられたため、骨細胞がメカニカルストレスの低下を感知し破骨細胞分化を亢進することによって、腫瘍進展を促進しているのではないかを考えられた。また、免荷によって他の臓器や骨への腫瘍転移が観察されたことから、GFP-5TGM1マウス骨髄腫細胞とRFP-5TGM1マウス骨髄腫細胞を作成し、それぞれを坐骨神経切除による下肢麻痺側と偽手術側に移植し観察した。すると循環血液を流れる骨髄腫細胞は主に下肢麻痺側由来のものであることがわかった。骨吸収阻害薬であるビスホスホネートを投与すると循環血液を流れる骨髄腫細胞の低下やEMTマーカの変化が見られたことから、骨髄腫細胞が破骨細胞との相互作用で形質転換し転移能を獲得した可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] TGF‐β‐activated kinase‐1 inhibitor LL‐Z1640‐2 reduces joint inflammation and bone destruction in mouse models of rheumatoid arthritis by inhibiting NLRP3 inflammasome, TACE, TNF‐α and RANKL expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Ashtar M, Hiasa M, Inoue Y, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Yi, Harada T, Oura M, Sogabe K, Hara T, Sumitani R, Maruhashi T, Sebe M, Tsutsumi R, Sakaue H, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 11 ページ: e1371
  • DOI: 10.1002/cti2.1371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto K、Hiasa M、Tenshin H、Teramachi J、Oda A、Harada T、Higa Y、Sogabe K、Oura M、Sumitani R、Hara T、Endo I、Matsumoto T、Tanaka E、Abe M
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 ページ: 744-749
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis and treatment of multiple myeloma bone disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M、Harada T、Tanaka E、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Japanese Dental Science Review 巻: 57 ページ: 164～173
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2021.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensory nerves: A driver of the vicious cycle in bone metastasis? (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T、Hiasa M、Okui T、Hata K
  • 雑誌名: Journal of Bone Oncology 巻: 30 ページ: 100387～100387
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2021.100387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloma-Bone Interaction: A Vicious Cycle via TAK1-PIM2 Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada T、Hiasa M、Teramachi J、Abe M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 4441～4441
  • DOI: 10.3390/cancers13174441
  • 査読あり / オープンアクセス