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SREBP-1にはSREBP-1a、-cの２つのスプライシングバリアントが存在している。しかしながら、SREBP-1cの生理的機能がSREBP-1aと比較し、重要なことが報告されてきており、SREBP-1aの遺伝子改変マウスを使った生理的機能の解析は行われてこなかった。申請者はSREBP-1a欠損(KO)マウスを作製し解析を行った。本課題では特に、SREBP-1aの小腸での機能を解析した。SREBP-1a KOマウスに無脂肪食を負荷すると。小腸の絨毛部分の長さが短くなる現象が見られた。また、小腸オルガノイド培養をSREBP-1a KOマウスで行ったところ、成長に異常が見られた。SREBP-1は脂肪酸合成に関連する酵素群の遺伝子発現を上昇させ、脂肪酸合成を上昇させるが、生理的にはSREBP-1cが機能を担っていると想定されてきた。それゆえ、SREBP-1a KOマウスの表現型はSREBP-1aの新たな生理的機能を示す結果であった。実際、遺伝子発現を検討すると、SREBP-1cが制御する遺伝子のいくつかが、SREBP-1aKOで低下していた。
SREBP-1a KOマウスで見られた小腸の構造異常は食餌によるコレステエロール負荷では改善しなかったが、大豆油では改善した。つまり、小腸内の脂肪酸合成が破綻しているk十が、構造異常を引き起こしていたことになる。
脂肪酸不飽和化酵素であるScd1、脂肪酸の炭素差を伸長するElovl6の遺伝子発現がSREBP-1a KOマウスで顕著に低下した。この変化が小腸内パルミトオレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの脂肪酸量の低下、パルミチン酸の脂肪酸量の増加を引き起こしたことが、原因であることを見出した。
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