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2019 年度 実施状況報告書

アンチエイジングをもたらすタンパク質分解酵素プロテアソームの連動的発現機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K22826
研究機関同志社大学

研究代表者

小林 聡  同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)

研究分担者 和久 剛  同志社大学, 生命医科学部, 助教 (40613584)
研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2021-03-31
キーワードタンパク質恒常性 / プロテアソーム / 遺伝子発現 / 連動的制御機構 / アンチエイジング
研究実績の概要

老化の原因として、タンパク質分解酵素プロテアソームの機能低下があげられる。これにより変性タンパク質が細胞に蓄積し老化が進行する。したがってプロテアソーム発現を誘導できれば老化予防できる(アンチエイジング)。ところがプロテアソーム遺伝子の発現機構については不明な点が多い。そこで本研究の目的は、プロテアソームの誘導機構の全容を解明することで、これをターゲットにした新たなアンチエイジング法の開発のための基盤的知見を提供する店にある。そこで本年度は、プロテアソーム誘導機構の解析を詳細に行い、いくつかの予備的な知見を得ている。さらにこの解析過程で、新たに「タンパク質恒常性におけるプロテアソームとオートファジーの連動的活性化機構」を発見した。具体的には、プロテアソーム活性の低下時に、転写因子NRF1がプロテアソーム遺伝子群を包括的に発現誘導しつつ、同時に選択的オートファージーに関わるリン酸化酵素TBK1とオートファゴソーム構成因子GABARAPL1を直接発現誘導していることを発見した。これまでプロテアソーム阻害によるオートファジーの活性化は細胞内のアミノ酸レベルの低下が関わるのではないかと考えられてきたが、NRF1が積極的にオートファジーを活性化するメカニズムの存在を明らかにすることができた。以上の結果は、NRF1をターゲットにした治療法の開発は、プロテアソームのみならずオートファジーも活性化するため、細胞内のタンパク質恒常性の維持、そしてアンチエイジングにつながる可能性が高いことを強く意味する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、転写因子NRF1によるプロテアソーム遺伝子群の発現機構を解析している中で、もう1つのタンパク質分解系であるオートファジーとの連携を発見した。具体的には、選択的オートファジーを制御するリン酸化酵素TBK1とオートファゴソーム構成因子LC3の関連因子GABARAPL1の発現をNRF1が制御していた。ヒト大腸癌由来HCT116細胞にプロテアソーム阻害剤MG132を添加すると、プロテアソーム遺伝子群の誘導とともにTBK1とGABARAPL1を誘導した。NRF1により誘導されたTBK1はもう1つの選択的オートファジーに関わるp62をリン酸化し、ユビキチン化タンパク質をオートファゴソームに輸送することがすでに他の研究者により証明されている。一方のGABARAPL1もオートファゴソームの構成要素としてタンパク質分解をもたらすことが知られている。NRF1によるTBK1ないしGABARAPL1の制御は直接的であることは、両遺伝子の制御領域に種間で高く保存されたNRF1結合配列(ARE配列)が存在し、この配列にNRF1が直接結合することをクロマチン免疫沈降で証明した。以上の結果は、アンチエイジングに関わるタンパク質恒常性機構において、プロテアソーム誘導とともにオートファージも連動し活性化することを強く示唆する。

今後の研究の推進方策

研究計画書に述べたように、プロテアソーム遺伝子群の連動的発現機構に対する3C法(Chromosome conformation capture)取り組む。また昨年度発見した「タンパク質恒常性におけるプロテアソームとオートファジーの連動機構」について、さらに分子機構を詳細に明らかにする。この連動性の破綻がタンパク質恒常性の破綻につながり、細胞死ないし細胞のエイジングを引き起こすことを証明する。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 10件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] NRF3-POMP-20S proteasome assembly axis promotes cancer development via ubiquitin-independent proteolysis of p53 and Rb2020

    • 著者名/発表者名
      Waku Tsuyoshi、Nakamura Nanami、Koji Misaki、Watanabe Hidenori、Katoh Hiroki、Tatsumi Chika、Tamura Natsuko、Hatanaka Atsushi、Hirose Syuuhei、Katayama Hiroyuki、Tani Misato、Kubo Yuki、Hamazaki Jun、Hamakubo Takao、Watanabe Akira、Murata Shigeo、Kobayashi Akira
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Biology

      巻: 40 ページ: -

    • DOI

      10.1128/MCB.00597-19

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] β-Catenin/TCF4 Complex-Mediated Induction of the NRF3 (NFE2L3) Gene in Cancer Cells2019

    • 著者名/発表者名
      Aono Shiori、Hatanaka Ayari、Hatanaka Atsushi、Gao Yue、Hippo Yoshitaka、Taketo Makoto Mark、Waku Tsuyoshi、Kobayashi Akira
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 ページ: 3344~3344

    • DOI

      10.3390/ijms20133344

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] New addiction to the NRF2‐related factor NRF3 in cancer cells: Ubiquitin‐independent proteolysis through the 20S proteasome2019

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Akira、Waku Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 ページ: 6~14

    • DOI

      10.1111/cas.14244

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 転写因子NRF3(NFE2L3)はアミノ酸取り込みを介してmTORシグナルを活性化する2019

    • 著者名/発表者名
      廣瀬修平、谷 美里、畠中惇至、萩原 透、田村奈都子、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第66回日本生化学会近畿支部会例会
  • [学会発表] がん増悪性転写因子 NRF3 によるアミノ酸取り込みを介した mTORC1 シグナル活性化メカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      廣瀬修平、谷 美里、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第5回がんと代謝研究会
  • [学会発表] NRF3-POMP 経路を介したユビキチン非依存的なタンパク質分解の誘導によるがん増悪メカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      和久 剛、濱崎 純、浜窪 隆雄、渡辺 亮、村田 茂穂、小林 聡
    • 学会等名
      第5回がんと代謝研究会
  • [学会発表] NRF1とNRF3は翻訳制御を介してがん細胞の構成的プロテアソーム活性を相補的に維持する2019

    • 著者名/発表者名
      平岡 都、片山寛之、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第14回日本臨床ストレス応答学会大会
  • [学会発表] NRF3によるSREBP2発現を介したコレステロール代謝リプログラミングの可能性2019

    • 著者名/発表者名
      萩原 透、田村奈都子、渥美友里、和久 剛、浦野泰臣、小林 聡
    • 学会等名
      第14回日本臨床ストレス応答学会大会
  • [学会発表] 転写因子NRF3(NFE2L3)はアミノ酸取り込みを介してmTORC1シグナルを活性化する2019

    • 著者名/発表者名
      谷 美里、廣瀬修平、北野妃菜、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第14回日本臨床ストレス応答学会大会
  • [学会発表] がん細胞におけるβ-catenin/TCF4複合体によるNRF#(NFE2L3)遺伝子の誘導2019

    • 著者名/発表者名
      畑中彩里、青野 栞、畠中惇至、高 越、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第14回日本臨床ストレス応答学会大会
  • [学会発表] 膵ガンにおける転写因子NRF3(NFE2L3)のVEGF-Aを介した血管新生の可能性2019

    • 著者名/発表者名
      畑中彩里、青野 栞、道原琢登、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 谷 美里、廣瀬修平、北野妃菜、和久 剛、小林 聡2019

    • 著者名/発表者名
      転写因子NRF3(NFE2L3)はアミノ酸取り込みを介してmTORC1シグナルを活性化する
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 転写因子NRF3によるSREBP2発現を介したコレステロール代謝リプログラミングの可能性2019

    • 著者名/発表者名
      萩原 透、田村奈都子、渥美友里、和久 剛、浦野泰臣、小林 聡
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] ApcΔ716マウスを用いたNrf3による腫瘍増大機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      高 越、武藤 誠、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] NRF1とNRF3は翻訳制御を介してがん細胞の構成的プロテアソーム活性を相補的に維持する2019

    • 著者名/発表者名
      平岡 都、片山寛之、和久 剛、小林 聡
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] がん細胞における転写因子NRF3 とNRF1による相補的な構成的プロテアソーム活性制御機構2019

    • 著者名/発表者名
      小林 聡、和久 剛
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Breakthroughs in NRF2-related factor NRF3 research: its crucial function in cancer and proteostasis2019

    • 著者名/発表者名
      Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] NRF3(NFE2L3) contributes to colorectal cancer development through 20S proteasome assembly and the ubiquitin-independent proteolysis.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Waku, Jun Hamazaki, Takao Hamakubo, Akira Watanabe, Shigeo Murata, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会
  • [学会発表] Genome-wide transcriptome analyses for NRF1 and NRF3 upon proteasome inhibition2019

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Hatanaka, Natsuko Tamura, Tsuyoshi Waku, Akira Watanabe, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会
  • [学会発表] MALAT1 lncRNA expression is regulated by NRF3 and induces proliferation in cancer cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Svetlana Ivanoff, Atsushi Hatanaka, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会
  • [学会発表] β-catenin/TCF4 Complex-Mediated Induction of The NRF3 (NFE2L3) Gene in Cancer Cells2019

    • 著者名/発表者名
      Shiori Aono, Ayari Hatanaka, Atsushi Hatanaka, Yue Gao, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会
  • [学会発表] NRF1 and NRF3 complementarily maintain a basal proteasome activity via CPEB3-mediated translational repression in cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Katayama, Tsuyoshi Waku, Miyako Hiraoka, Atsushi Hatanaka, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会
  • [学会発表] A CNC family transcription factor NRF3 (NFE2L3) induces cholesterol metabolic genes through SREBP2 activation2019

    • 著者名/発表者名
      Natsuko Tamura, Toru Hagiwara, Yuri Atsumi, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会
  • [学会発表] A tumorigenic transcription factor NRF3 activates mTORC1 through amino acid uptake2019

    • 著者名/発表者名
      Shuuhei Hirose, Misato Tani, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      The Environmental Response V
    • 国際学会
  • [学会発表] Colorectal cancer addicts ubiquitin-independent 20S proteasomes assembled by the NRF3-POMP axis2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Waku, Atsushi Hatanaka, Jun Hamazaki, Takao Hamakubo, Akira Watanabe, Shigeo Murata, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor meeting: Ubiquitins, Autophagy & Disease
    • 国際学会
  • [学会発表] The NRF3-POMP axis promotes tumorigenesis through activating ubiquitin-independent protein degradation by 20S proteasome2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Waku, Takao Hamakubo, Akira Watanabe, Shigeo Murata, Akira Kobayashi
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor meeting: Mechanisms of Metabolic Signaling
    • 国際学会
  • [備考] 同志社大学大学院生命医科学研究科遺伝情報研究室ホームページ

    • URL

      https://akobayas.wixsite.com/genetic-code-lab

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公開日: 2021-01-27  

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