アンチエイジングをもたらすタンパク質分解酵素プロテアソームの連動的発現機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22826
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 小林 聡 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)
• 研究分担者: 和久 剛 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (40613584)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: タンパク質分解 / プロテアソーム / 転写因子

研究実績の概要

老化の原因として、タンパク質分解酵素プロテアソームの機能低下があげられる。これにより変性タンパク質が細胞内に蓄積し老化が進行する。したがってプロテアソーム発現を誘導できれば老化予防できる（アンチエイジング）。ところがプロテアソーム遺伝子の発現機構については不明な点が多い。本研究では、上記の研究課題に対して、転写因子NRF1とその関連因子NRF3による制御機構に着目し研究を展開する。
本年度は、プロテアソーム発現制御における新たな分子メカニズムとして、転写因子NRF1とNRF3による連動的発現機構を発見した。NRF1は多くの細胞・組織においてユビキタスに発現する転写因子である。一方、関連因子であるNRF3は角膜上皮細胞や皮膚等の一部の細胞・組織以外は発現レベルが低いが、大腸がんや膵がんなどの腫瘍細胞では著しく発現亢進する。そこでNRF3のがん細胞における機能を解析したところ、NRF1と同様にプロテアソームの発現に関わることを見出している。本年度は、NRF1ないしNRF3によるプロテアソーム発現機構の差異について解析したところ、興味深いことにNRF3はNRF1のタンパク質発現を抑制することを見出した。詳細に解析した結果、NRF3はがん細胞において翻訳制御因子CPEB3の遺伝子発現を直接活性化すること、誘導されたCPEB3はNRF1 mRNAの3’ 非翻訳領域（UTR）に存在するCPE配列に結合し、mRNAからのNRF1タンパク質の翻訳を抑制することを発見した。この結果は、プロテアソームの発現は、正常細胞ではNRF1が担当し、がん化するとNRF3による発現制御ネットワークへと連動しつつリプログラムされていることを意味する。さらにNRF1とNRF3によるタンパク質恒常性に関わるプロテアソーム遺伝子発現ネットワークに機能的な差異があるという新たな課題を生み出した。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of NRF3 in the Hallmarks of Cancer: Proteasomal Inactivation of Tumor Suppressors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12 ページ: 2681
  • DOI: 10.3390/cancers12092681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NFE2L1 and NFE2L3 Complementarily Maintain Basal Proteasome Activity in Cancer Cells through CPEB3-Mediated Translational Repression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Waku T, Katayama H, Hiraoka M, Hatanaka A, Nakamura N, Tanaka Y, Tamura N, Watanabe A, Kobayashi A.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 40 ページ: :e00010-20
  • DOI: 10.1128/MCB.00010-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRF3-POMP-20S Proteasome Assembly Axis Promotes Cancer Development via Ubiquitin-Independent Proteolysis of p53 and Retinoblastoma Protein. (2020)
  • 著者名/発表者名: Waku T, Nakamura N, Koji M, Watanabe H, Katoh H, Tatsumi C, Tamura N, Hatanaka A, Hirose S, Katayama H, Tani M, Kubo Y, Hamazaki J, Hamakubo T, Watanabe A, Murata S, Kobayashi A.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 40 ページ: e00597-19
  • DOI: 10.1128/MCB.00597-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New addiction to the NRF2-related factor NRF3 in cancer cells: Ubiquitin-independent proteolysis through the 20S proteasome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Waku T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 ページ: 6-14
  • DOI: 10.1111/cas.14244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NRF3-CTGF経路による膵がん悪性化機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 道原 琢登、和久 剛、小林 聡
  • 学会等名: 第43回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] NRF3によるSREBP2活性とLDL取込みを介したコレステロール代謝制御メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渥美 友里、萩原 透、田村 奈都子、浦野 泰臣、和久 剛、小林 聡
  • 学会等名: 第43回 日本分子生物学会年会
• [備考] 同志社大学生命医科学部 遺伝情報研究室ホームページ
  • URL: https://akobayas.wixsite.com/genetic-code-lab