活性酸素シグナルー毒性物質から脳内生理活性物質へのパラダイムシフトー

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22834
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 遠藤 昌吾 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60192514)
• 研究分担者: 柿澤 昌 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40291059)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: 小脳 / 8-nitro-cGMP / 活性酸素種 / 記憶 / 神経可塑性

研究実績の概要

脳における活性酸素種(reactive oxygen species; ROS)の生理機能解明を目的に、ROS/8-ニトロ-cGMPシグナルが小脳運動学習及び小脳神経可塑性に関与することを明らかにし、悪玉と考えられているROSについて、運動学習を制御する善玉であるということへのパラダイムシフトを目ざして研究を行った。
1)ROS/8-nitro-cGMPシグナル系による可塑性の制御機構の解明を進めた。小脳急性スライス標本上で8-nitro-cGMPをプルキンエ細胞に投与すると長期増強(long-term potentiation; LTP)惹起が阻害された。さらに8-nitro-cGMPはこのLTPの誘導に必要であるとされる一酸化窒素依存的カルシウム放出(NO-induced Ca2+ release; NICR)も阻害した。ROS/8-nitro-cGMPシグナル系はシナプスの長期抑圧(long-term depression; LTD)の誘導に必要であり、さらに、NICRの阻害を介して同じシナプスにおけるLTPを阻害することで、シナプス可塑性の方向性を決定付けることが示した（論文投稿準備中）。
2)小脳選択的に発現が見られるホスホチロシンアダプター、ShcBの遺伝子欠損マウスの解析を進め、ShcBが小胞体型Ca2+ポンプ(SERCA)の活性制御を介してプルキンエ細胞内のCa2+ストアの含有量維持、ひいては小脳機能の発現に必要であることを明らかにした。
3)8-nitro-cGMP及びS-グアニル化タンパク質が小脳プルキンエ細胞に高濃度で局在すること見出した。
4)ROSのスカベンジャーであるビタミンC/Eを過剰投与したマウスで、小脳依存性記憶が減弱することを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Munster(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Munster
• [国際共同研究] Catholic University of Argentina/Universidad Nacional de Quilmes(アルゼンチン)
  • 国名: アルゼンチン
  • 外国機関名: Catholic University of Argentina/Universidad Nacional de Quilmes
• [雑誌論文] Role of G-Substrate in the NO/cGMP/PKG Signal Transduction Pathway for Photic Entrainment of the Hamster Circadian Clock (2021)
  • 著者名/発表者名: Plano Santiago Andr?s、Alessandro Mar?a Soledad、Trebucq Laura Luc?a、Endo Shogo、Golombek Diego Andr?s、Chiesa Juan Jos?
  • 雑誌名: ASN Neuro 巻: 13 ページ: 175909142098492
  • DOI: 10.1177/1759091420984920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Apelin (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa S
  • 雑誌名: Handbook of Hormones (2nd Ed.)" (eds Ando H, Ukena K, Nagata S). Elsevier (Tokyo) 巻: 2 ページ: in press
• [雑誌論文] Functional maintenance of calcium store by ShcB adaptor protein in cerebellar Purkinje cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Sho、Kishimoto Yasushi、Yamamoto Shinichiro、Onga Kazuko、Yasuda Kunihiko、Miyamoto Yoshiaki、Watanabe Masahiko、Sakai Ryuichi、Mori Nozomu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 14475
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71414-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precise Regulation of the Basal PKCγ Activity by DGKγ Is Crucial for Motor Coordination (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsumagari Ryosuke、Maruo Kenta、Kakizawa Sho、Ueda Shuji、Yamanoue Minoru、Saito Hiromitsu、Suzuki Noboru、Shirai Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 7866～7866
  • DOI: 10.3390/ijms21217866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DGKγ Knock-Out Mice Show Impairments in Cerebellar Motor Coordination, LTD, and the Dendritic Development of Purkinje Cells through the Activation of PKCγ (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsumagari Ryosuke、Kakizawa Sho、Kikunaga Sakiko、Fujihara Yoshitaka、Ueda Shuji、Yamanoue Minoru、Saito Naoaki、Ikawa Masahito、Shirai Yasuhito
  • 雑誌名: eneuro 巻: 7 ページ: 0319
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0319-19.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of ICER is superseded by smICER, challenging the impact of ICER under chronic beta‐adrenergic stimulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Seidl Matthias D.、Fels Benedikt、Kranick Daniel、Sternberg Alexandra、Grimm Kristina、St?mpel Frank T.、Pluteanu Florentina、Schulte Jan S.、Heinick Alexander、Kojima Nobuhiko、Endo Shogo、Huge Andreas、Stoll Monika、M?ller Frank U.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 11272～11291
  • DOI: 10.1096/fj.201902301RR
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 神経細胞レベルのシナプス可塑性（海馬と小脳におけるシナプス可塑性） (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠藤昌吾
  • 雑誌名: ヒトの動きの神経科学シリーズ-IV- 運動学習の脳・神経科学（大築、鈴木、柳原編集） 巻: 4 ページ: 20-39
• [雑誌論文] 認知症と老化に伴う記憶低下の予防と制御―細胞内シグナル伝達系を標的として― (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳井修一・遠藤昌吾
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 273 ページ: 1095-1101
• [学会発表] Ca2+とレドックスシグナルによる小脳シナプス可塑性の極性決定. (2020)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌, 遠藤 昌吾.
  • 学会等名: 生理学研究所 研究会「細胞システム理解のためのシグナル応答原理解明の最前線」, Web開催
• [学会発表] 活性酸素依存的なカルシウム恒常性システムの調節を介した小脳機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会シンポジウム
• [学会発表] MAP kinase：ERK1／2遺伝子改変マウスを用いた小脳依存性記憶の解 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田彩乃、宮本武典、新崎智子、遠藤昌吾
  • 学会等名: 第72回日本動物学会・関東支部大会, Web開催
• [学会発表] Involvement of reactive oxygen species (ROS) - 8-nitro-cGMP signals in cerebellar long-term depression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa S., Endo S
  • 学会等名: The 12th Forum of European Neuroscience, Web開催
• [学会発表] Amelioration of age-related spatial memory impairment by concurrent administration of sub-effective doses of donepezil and cilostazol. (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Yanai, T. Arasaki, S. Endo
  • 学会等名: 第43回日本基礎老化学会大会，誌上開催
• [学会発表] Inhibitory effect of tocotrienols on weight gain in different mouse models. (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, S. Endo, S. Yanai, K. Fukui.
  • 学会等名: 第43回日本基礎老化学会大会，誌上開催
• [学会発表] Cilostazol, a phosphodiesterase 3 inhibitor, ameliorates spatial memory in APP knock-in mouse model of Alzheimer’s disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Yanai, T. Arasaki, T. Saito, T. Saido, & S. Endo
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会, Web開催
• [学会発表] PDE3阻害剤シロスタゾール：抗血小板薬から認知症治療薬へのドラッグ・リポジショニング (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳井修一・新崎智子・遠藤昌吾
  • 学会等名: 日本心理学会第84回大会，2020.9.8-11.2，Web開催
• [学会発表] 18F-標識ネオペンチルスチリルピリジンアミロイド-β PETプローブの生物学的評価． (2020)
  • 著者名/発表者名: 多胡哲郎・豊原潤・ソウエイソウ・龍田真帆・新崎智子・柳井修一・遠藤昌吾・斉藤貴志・西道隆臣・田中浩士
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [備考] 記憶神経化学、東京都老人研
  • URL: https://www2.tmig.or.jp/Mn_B/Japanese/index.html
• [産業財産権] 加齢に伴う認知機能の低下予防又は改善用の組成物 (2020)
  • 発明者名: 遠藤・柳井・飯田・新谷
  • 権利者名: 遠藤・柳井・飯田・新谷
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-089261