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細胞外の力学刺激は細胞の増殖・分化を制御する一方で、細胞は適切な細胞外環境を維持する。YAPはこの恒常性維持機構において中心的役割を担うため、YAPメカノホメオスタシスが提唱されている。しかし、細胞外の力学刺激がどうYAPに伝達されるかその詳細は不明である。研究代表者はこれまでの研究から、ARHGAP11AはYAPに直接転写を制御されている一方で、YAP活性を負に制御することを見出している。すなわち、YAPとARHGAP11Aがネガティブフィードバックを形成していることを明らかにしてきた。しかしながら、ARHGAP11Aの生物学的機能は不明な点が多い。そこで、本研究では、ARHGAP11Aの機能と細胞内局在制御について焦点を当て研究を行った。その結果、細胞内局在が細胞外の硬さにより変化することを見出した。また、ARHGAP11Aは細胞質においてメカノセンサーである、1次繊毛形成に関与することを見出した。さらに、ARHGAP11Aをノックダウンした細胞においてRNAシークエンス解析により網羅的にmRNAの発現を解析したところ、ARHGAP11Aのノックダウンにより、細胞増殖が亢進し、１次繊毛形成を抑制する遺伝子の発現増加することが明らかとなった。これらの結果から、ARHGAP11Aは細胞外の硬さにより細胞内局在を変化させ、核から細胞質にその局在が変化すると１次繊毛形成を促進し、細胞増殖の抑制やHippo経路を介したYAP活性の抑制を行うことが示唆される。今後、ARHGAP11Aがどのようにして１次繊毛形成を促進するのか、YAP活性の抑制が１次繊毛を介した制御によるものかについて研究を継続していく。
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