研究課題
超高齢社会を迎えた我が国では、心不全パンデミックと称されるように、心不全患者が急増している。現在の治療を以てしても、心不全は予後不良の病態であり、新規心不全発症予防法の確立が喫緊の課題である。心筋梗塞後の心不全発症過程（心筋リモデリング）には、ミエロイド細胞をはじめとした多くの免疫炎症細胞が関与することが報告されている。炎症関連免疫細胞には多様なサブセットが存在することが知られているが、分子レベルでのキャラクタリゼーションは未だ不十分である。そこで、心不全病態機構の解明を目的に、新たな炎症関連免疫細胞（特にミエロイド細胞）を探索し、その機能を追究することとした。心筋梗塞モデルマウスの心臓からミエロイド系細胞を単離し、シングルセルRNA-sequencing解析を行ったところ、新規サブセット候補細胞群を見出した。この新規サブセット候補細胞群においては、TGF-β3やGlycoprotein A Repetitions Predominant （GARP）を強発現していることが明らかとなったため、これら因子の機能を検討した。その結果、TGF-β3 mRNAは、マウス心臓において心筋梗塞後7-14日をピークに発現上昇し、28日目では非病態レベルにまで減少することが明らかとなった。また、TGF-β3タンパク発現は虚血傷害及びその近傍領域で認められた。さらに、心筋梗塞モデルに抗TGF-β3抗体を投与したところ、心機能の低下や心筋線維化が抑制されることが明らかとなった。他方、GARP mRNAは心筋梗塞3-4日目をピークに発現上昇し、その後減少するものの、7-14日目においても非病態マウスと比して高値を示した。加えて、ミエロイド細胞特異的TGF-β3またはGARP欠損マウスを作製した。今後これらマウスを用いて、心筋梗塞後心筋リモデリングにおける、これら因子の役割を検討する予定である。
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