若年性特発性関節炎の原因遺伝子と分子病態の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K23819
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森谷 邦彦 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (40646999)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2022-03-31
• キーワード: JIA / DIRA / LRBA / CTLA4

研究実績の概要

JIAの一部の症例は乳児期に発症し、自己炎症性疾患との鑑別が困難で内科的治療への反応が悪く、難治性の症例が多い。その発症要因として遺伝的背景の影響が強いと考えられている。研究者は、JIAとして診断されていた10歳女児のエクソーム解析を行い、IL-1レセプターアンタゴニストの欠損により起こる、常染色体劣性遺伝形式の自己炎症症候群の１つであるDIRA(deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist)と診断した。
DIRAは生後1か月以内に重篤な膿疱症、骨髄炎を起こすが本症例はJIAとしてステロイド治療が行われており、臨床的に軽症である原因を解析したところ患者の変異体（R26X）をHEK-T細胞にトランスフェクションし、C末を認識する抗体でウェスタンブロッティングを施行したところWTのIL-1RNよりもsmall sizeのバンドを検出し2nd メチオニンからのreinitiationが起こっていること、またmutant(R26X)を含んだFusion proteinはIL-1刺激を抑制していることを示し、これによりlate-onsetの臨床経過を示したと考えられ、論文発表した
（Moriya K et al. J Clin Immunol. 2020 Mar 17. doi: 10.1007/s10875-020-00770-1)。
また、2021年度は、難治性JIAの患者10家系においてエクソーム解析により、既知の遺伝子としてCTLA4ハプロ不全症、非典型的な経過を呈したLRBA欠損症（論文受理）、さらにはJIAもしくはSLEを呈した3家系において新たな原因遺伝子を同定した。現在機能解析を行い、SLEやJIAとの関連についてメカニズムの解析を継続している。

研究成果

• [雑誌論文] Infantile-Onset Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus Caused by Novel Compound Heterozygous LRBA Variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Totsune E, Nakano T, Moriya K, Sato D, Suzuki D, Miura A, Katayama S, Niizuma H, Kanno J, van Zelm MC, Imai K, Kanegane H, Sasahara Y, Kure S.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12:677572 ページ: 677572-677578
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.677572.
• [学会発表] The IL1RN mutation creating the most-upstream premature stop codon is hypomorphic because of a reinitiation of translation (2021)
  • 著者名/発表者名: 森谷邦彦, 門脇沙織, 中野智太,笹原洋二, 呉繁夫, 大西秀典, Jean-Laurent Casanova, Anne Puel, 深尾敏幸
  • 学会等名: 第4回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] Infantile-onset fulminant type 1 diabetes mellitus caused by novel compound heterozygous LRBA variants (2021)
  • 著者名/発表者名: 森谷邦彦, 戸恒恵理子, 中野智太, 佐藤大地, 片山紗乙莉, 新妻秀剛, 今井耕輔, 金兼弘和, 笹原洋二, 呉繁夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会