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【目的】多発的な病変を形成する再発卵巣癌では、抗癌剤によって縮小する病変と増大する病変とがしばしば混在し、これは微小環境の違いによって腫瘍にデリバリーされる酸素量と抗癌剤量に偏りが生じると、かえって癌の増殖を促進させてしまうという仮説に基づき検証を行った。
【方法】漿液性卵巣癌細胞株NOS3を用いて、様々な培養酸素濃度や抗癌剤濃度を組み合わせ、cell growth assayを行った。漿液性卵巣癌の患者腫瘍由来モデル (PDX) において、シスプラチン (CDDP) 通常用量 (2mg/kg) とその1/10量および1/100量を毎週投与し、腫瘍増殖を評価した。NOS3にCDDP IC50量 (3uM) とその1/100量を投与する系で、メタボローム解析とプロテオーム解析を行った。
【成績】NOS3は、IC50量の1/10～1/100量のCDDPを投与することで細胞増殖が有意に亢進した。この濃度帯の細胞増殖亢進は20%酸素培養に比して1%酸素培養で顕著だった。PDXにおいて、0.02mg/kg CDDPを投与されたマウスでは、コントロールに比して腫瘍が増大した。メタボローム解析では、抗癌剤からの保護作用を持つとされる還元型グルタチオン及びグルタチオン総量が、IC501/100量の細胞で増加していた。プロテオームのGO解析では、細胞周期に関連するタンパク発現が有意に上昇していた。
【結論】低濃度の抗癌剤投与は、かえって癌細胞の増殖を亢進させ (抗癌剤ホルミシス)、低酸素状態によってこの作用が増強することが判明した。卵巣癌の腹膜微小環境においては、酸素や抗癌剤のデリバリーに不均衡が生じることは十分あり得、抗癌剤ホルミシスを念頭において治療に当たる必要があると考えられる。
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