2020 年度研究成果報告書

SORL1を中心とした分子ネットワーク解析による進行性膀胱癌の新規治療標的の探索

研究課題

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研究課題/領域番号	19K23899
研究種目	研究活動スタート支援
配分区分	基金
審査区分	0901:腫瘍学およびその関連分野
研究機関	東邦大学
研究代表者	内海孝信東邦大学, 医学部, 助教 (80594275)
研究期間 (年度)	2019-08-30 – 2021-03-31
キーワード	膀胱癌 / SORL1 / ROCK / cofilin
研究成果の概要	膀胱癌細胞株のSORL1の発現をウェスタンブロット法にて確認し、CRISPR-Cas9法によりSORL1をknock-outした。SORL1 knock-out細胞は遊走能・浸潤能が有意に上昇し、ウェスタンブロット法でSORL1の喪失によりROCK1およびROCK2発現の上昇が起きLIMKを介してリン酸化cofilinが優位になることによりF-アクチン重合が進んでいると考えられた。 ROCK阻害剤Y-27632を投与することによりSORL1 knock-out細胞の遊走能・浸潤能は有意に低下し、リン酸化cofilinの発現も低下しておりF-アクチンを切断・脱重が進んでいると考えられた。
自由記述の分野	泌尿器腫瘍
研究成果の学術的意義や社会的意義	進行性膀胱癌に対する薬物療法は白金製剤を中心とした化学療法のみであったが、2016年以降転移性尿路上皮癌の二次治療薬としてFDAに承認されてから、免疫チェックポイント阻害剤が一定の治療効果を示している。しかしながら、その奏効率はおおむね25～30%であり、新規の治療標的やバイオマーカーとなり得る分子の探索が求められている。本研究では膀胱癌におけるSORL1の基礎的な機能解析を行い、SORL1の喪失がROCK/LIMK/cofilinシグナルを介して膀胱癌の進展に関与していることが判明し、ROCK阻害剤により進展を抑制できることが判明した。進行性膀胱癌治療への応用の可能性が示唆された。