患者由来肺癌細胞の培養技術を用いた、チロシンキナーゼ阻害薬からの逃避機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K23964
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 辻 貴宏 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (50850046)
• 研究期間 (年度): 2019-08-30 – 2021-03-31
• キーワード: ALK / チロシンキナーゼ / 生体イメージング / 肺癌 / YAP1 / 治療抵抗性 / 初期生存 / 薬剤耐性

研究実績の概要

切除不能な肺癌が薬物治療で根治することはない。効果の高い分子標的薬治療でも、癌細胞は一部が生き残り（初期生存）、いずれ増殖し病勢が再燃する（薬剤耐性）。本研究では患者の癌細胞を大量培養する手法を用いて、ALK陽性肺癌患者３名の癌細胞と、ALK陽性培養細胞H2228をマルチオミックス解析でスクリーニングし、初期生存規定因子を探索し、YAP1を同定し機能解析した。研究成果は英文誌に報告した。本研究が予想より早く進んだことで、本研究に含まれていた生体内イメージングを発展させ、転移性脳腫瘍を生体内で観察できるモデルを確立する試みを開始し、系のプロトタイプを完成させるに至り、種々の国際学会で発表を行い、現在論文投稿中である。次の研究課題によってさらに発展させていく計画である。
本研究の社会的意義として、ALK陽性肺癌の根治を目指した多剤併用療法をトランスレーショナル研究として、患者由来の細胞を用いて検討した最初の研究であるという点が挙げられる。肺癌の薬剤耐性の研究は盛んに行われてきたが、分子標的薬治療をした際、腫瘍の一部が残存する（治療初期生存）メカニズムについてはあまり研究がなされてこなかったが、分子標的薬の効果の高さを背景に、注目を集めつつあった。この背景の中で、研究代表者らが行ったALK陽性肺癌においては、その治療初期生存のメカニズムは報告がなかった。このALK陽性肺癌における治療初期生存の機序を明らかにしたことで、完全寛解を目指した集中的な治療法の開発につなげることができ、その社会的な意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1 polymorphisms predict survival outcomes in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with PD-1 blockade (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Hironori、Nomizo Takashi、Ozasa Hiroaki、Tsuji Takahiro、Funazo Tomoko、Yasuda Yuto、Ajimizu Hitomi、Yamazoe Masatoshi、Kuninaga Kiyomitsu、Ogimoto Tatsuya、Hosoya Kazutaka、Itotani Ryo、Sakamori Yuichi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 144 ページ: 317～325
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2020.11.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP1 mediates survival of ALK-rearranged lung cancer cells treated with alectinib via pro-apoptotic protein regulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Aoki Wataru、Aburaya Shunsuke、Yamamoto Funazo Tomoko、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Wake Hiroaki、Ueda Mitsuyoshi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 74
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13771-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquired Resistance to Alectinib in ALK-Rearranged Lung Cancer due to ABCC11/MRP8 Overexpression in a Clinically Paired Resistance Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Funazo Tomoko、Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Oguri Tetsuya、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Sakamori Yuichi、Yoshida Hironori、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 19 ページ: 1320～1327
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0649
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCL1 inhibition is effective against a subset of small-cell lung cancer with high MCL1 and low BCL-XL expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Yuto、Ozasa Hiroaki、Kim Young Hak、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yamamoto Funazo Tomoko、Nomizo Takashi、Tsuji Takahiro、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Nakajima Naoki、Menju Toshi、Yoshizawa Akihiko、Date Hiroshi、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 ページ: 177
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2379-2
  • 査読あり
• [学会発表] Real time in vivo imaging of brain metastasis visualized dynamic reaction of microglia against cancer cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: 第 126 回日本解剖学会総会・全国学術集会・第 98 回日本生理学会大会
• [学会発表] 転移性脳腫瘍の生体内可視化はミクログリアと癌細胞の相互作用の多様さを明らかにする (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: 第 61 回日本呼吸器学会学術講演会.
• [学会発表] Real time in vivo imaging of brain metastasis visualized dynamic reaction of microglia against cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: AACR Virtual Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Novel in vivo imaging method to evaluate "Don't eat me" signal of tumor against microglia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Daisuke Kato, Hiroaki Ozasa, Toyohiro Hirai
  • 学会等名: 2021 AACR Virtual Special Conference: The Evolving Tumor Microenvironment in Cancer Progression: Mechanisms and Emerging Therapeutic Opportunities.
  • 国際学会
• [学会発表] Novel in vivo imaging method to evaluate “Don't eat me” signal of tumor against microglia (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tsuji, Hiroaki Wake, Mariko Shindo, Koichiro Haruwaka, Hitomi Ajimizu, Masatoshi Yamazoe, Tomoko Funazo, Yuto Yasuda, Hironori Yoshida, Yuichi Sakamori, Young Hak Kim, Hiroaki Ozasa and Toyohiro Hirai
  • 学会等名: AACR annual meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] YAP1 は抗 Apoptosis 因子 Mcl-1 と Bcl-xL の発現調節を介して，ALK 陽性肺癌細胞の初期生存を仲介する (2020)
  • 著者名/発表者名: 辻貴宏、小笹裕晃、青木航、油屋駿介、船造智子、山添正敏、味水瞳、安田有斗、野溝岳、 吉田博徳、阪森 優一、和氣弘明、植田充美、平井豊博、金永学
  • 学会等名: 第 61 回日本肺癌学会学術集会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 機能形態学講座 分子細胞学分野
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/cel-bio/research/679.html