| 研究課題/領域番号 |
19K24056
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| 研究機関 | 岡山理科大学 |
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研究代表者 |
梶川 修平 岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (60846848)
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| 研究期間 (年度) |
2019-08-30 – 2021-03-31
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| キーワード | 破骨細胞 / Profilin1 / 皮質骨 / 分枝状アクチン線維 |
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| 研究実績の概要 |
骨粗鬆症は高齢化と切り離せない要因による骨代謝バランスの崩壊を原因とし、超高齢社会である日本では約10人に1人が骨粗鬆症罹患者である。その治療には主に破骨細胞の細胞死や形成不全を誘導するビスホスホネート製剤が用いられ、海綿骨量増加に大きな効果を発揮している。しかしながら、ビスホスホネート製剤の長期連用により主に皮質骨からなる大腿骨骨幹部に骨折が生じることが報告され、皮質骨の制御機構の解明が急務となっている。本研究は、破骨細胞が高い遊走性を示し、通常破骨細胞の分布が限られる皮質骨の骨内膜側に全周性に破骨細胞が広く分布する表現型を示す破骨細胞特異的アクチン重合制御因子Profilin1欠損（Pfn1-cKO）マウスを用いて、その皮質骨制御機構の解明を目指すものである。
2019年度の研究では、まず、Pfn1-cKOと野生型（WT）破骨細胞を培養し、アクチンの蛍光染色とタイムラプス撮影を行った。その結果、Pfn1-cKO破骨細胞では、WTと比較して、分枝状アクチン線維より成る細胞構造が増加していることがわかった。次に、培養破骨細胞に対して、分子状アクチン線維の形成に必須の因子Arp2/3を阻害する薬剤を処理したところ、破骨細胞の遊走性が抑制され、Pfn1がノックアウトされることによる遊走性の増加も完全に抑えられた。これらのことから、Pfn1は破骨細胞の分子状アクチン線維形成を抑制しており、その結果、破骨細胞の皮質骨への異常な分布が抑えられている可能性が示唆された。
2020年度は、分枝状アクチン線維形成阻害がマウスの皮質骨量を増加させるか、そして、皮質骨量減少を伴う骨粗粗鬆症モデルマウスの病態を改善させるかを検証し、更なる研究の発展を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2019年度は、Pfn1が破骨細胞の分子状アクチン線維形成を抑制し、それにより破骨細胞の皮質骨への異常な分布が抑えられている可能性を見出した。これらの結果は、2020年度の日本骨代謝学会にて発表を行う予定である。また、分枝状アクチン線維形成阻害薬のマウスへの投与実験を行う準備は既に整っている。更に、皮質骨減少を伴う骨粗鬆症モデルとしての卵巣摘出モデルの作成は既に成功している。これらのことから、概ね計画通りに進行していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
2019年度に得られた知見から、破骨細胞の分子状アクチン線維形成の増加により遊走性の亢進が起こり、それにより破骨細胞の皮質骨への異常な分布が起こる可能性が示唆された。この知見を踏まえ、分枝状アクチン繊維形成を阻害する薬剤をマウスに投与し、皮質骨量を増加させるか、そして、骨粗粗鬆症モデルマウスの皮質骨量低下を抑制するかを検証し、破骨細胞の皮質骨制御機構と骨量減少症治療薬としての可能性を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
計画していた培養実験が予想以上に上手く進行したことにより費用が抑えられたため、次年度使用額が発生した。当該助成金は現在進行している培養実験で不足している備品の補填にあてる予定である。
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