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2020 年度 実施状況報告書

ゲノム相分離生物学の創出とがん研究への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K24694
研究機関名古屋大学

研究代表者

鈴木 洋  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00587793)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードゲノム / RNA / 相分離 / エンハンサー / がん
研究実績の概要

本研究計画は、近年生命科学で注目されている(液液)相分離(phase separation)のコンセプトを導入し、スーパーエンハンサーなどのゲノムの調節領域の機能の理解を深め、がん研究などへの応用を目指す計画である。令和2年度は現所属に着任し新しい研究室を開始した。京都大学との共同研究により、骨髄異形成症候群などで頻繁にその異常がみられるコヒーシンの機能解析を通じて、コヒーシン・スーパーエンハンサー・転写の関係について重要な知見を得た(Ochi et al. Cancer Discovery. 2020)。コヒーシンはエンハンサーとプロモーターの相互作用において非常に重要な分子であり、そのような従来的な考え方に基づけば、コヒーシンの機能欠損は、マスター転写因子などの抑制と同様にスーパーエンハンサー近傍の遺伝子の発現低下を引き起こすと予想されたが、スーパーエンハンサーへの影響は軽度であり、一方で、転写のポージングが高い遺伝子群の選択的な発現低下を誘導することが明らかになった。この知見は転写因子やコヒーシンなどが関与したゲノム構造・転写凝集体の制御と転写の制御の間に複雑な制御チェックポイントがあることを浮き彫りにした。また、東京大学との共同研究では、胸腺におけるスーパーエンハンサーの機能について新規シングルセル解析プラットフォームを構築し、1つのスーパーエンハンサーが異なる染色体上の複数の遺伝子を活性化している可能性を見出した(Tomofuji et al. Nature Immunology. 2020)。この結果はスーパーエンハンサーの機能が細胞種に応じてダイナミックに変化するものを示唆するものであった。両者とも相分離との関与が示唆される結果である。さらに、相分離の典型的なドライバーである天然変性領域と疾患の関係や転写凝集体についても興味深い知見が得られている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

コヒーシンの機能解析については、遺伝子制御におけるコヒーシンの従来の考え方とは異なる新規コンセプトを世界に先駆けて提唱することができた。また、相分離の典型的なドライバーである天然変性領域と疾患の関係や転写凝集体についても非常に興味深い知見が得られている。

今後の研究の推進方策

核内のエンハンサーRNAなどを分解するRNAエキソソームのノックアウト細胞において、スーパーエンハンサー・エピゲノム・転写などの機能解析およびRNAポリメラーゼIIの超解像イメージングを行い、転写に関連した相分離が遺伝子発現制御に与える影響を解析する。

次年度使用額が生じた理由

令和2年度はアメリカ合衆国より帰国後、研究室立ち上げに伴い、本研究計画に基づいて、主要な分子生物学実験を開始するのに必要な備品・消耗品の整備を実施した。実際の整備が年度の後半に集中し年度内に納品が間に合わなかったため次年度使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

令和3年度は、次年度使用額および令和3年度の助成金をあわせて、引き続き、次世代シーケンサー解析に関連した必要な備品・消耗品を整備し、円滑に研究計画を進める予定である。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 4件)

  • [国際共同研究] マサチューセッツ工科大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      マサチューセッツ工科大学
  • [雑誌論文] 「柿の種」留学の意味 : 早石修記念海外留学助成による留学体験記2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木 洋
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 92 号: 6 ページ: 857

  • [雑誌論文] 転写凝集体とゲノム高次構造2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木 洋
    • 雑誌名

      実験医学増刊

      巻: 39 号: 10

  • [雑誌論文] Combined Cohesin-RUNX1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes.2020

    • 著者名/発表者名
      Ochi Y, Kon A, Sakata T, Nakagawa MM, Nakazawa N, Kakuta M, Kataoka K, Koseki H, Nakayama M, Morishita D, Tsuruyama T, Saiki R, Yoda A, Okuda R, Yoshizato T, Yoshida K, Shiozawa Y, Nannya Y, Kotani S, Kogure Y, Kakiuchi N, Nishimura T, Makishima H, Malcovati L, Yokoyama A, Takeuchi K, Sugihara E, Sato TA, Sanada M, Takaori-Kondo A, Cazzola M, Kengaku M, Miyano S, Shirahige K, Suzuki HI, Ogawa S.
    • 雑誌名

      Cancer Discovery

      巻: 10 号: 6 ページ: 836-853

    • DOI

      10.1158/2159-8290.CD-19-0982

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Chd4 choreographs self-antigen expression for central immune tolerance.2020

    • 著者名/発表者名
      Tomofuji Y, Takaba H, Suzuki HI, Benlaribi R, Martinez CDP, Abe Y, Morishita Y, Okamura T, Taguchi A, Kodama T, Takayanagi H.
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 21 号: 8 ページ: 892-901

    • DOI

      10.1038/s41590-020-0717-2

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] FOXL1 Regulates Lung Fibroblast Function via Multiple Mechanisms.2020

    • 著者名/発表者名
      Miyashita N, Horie M, Suzuki HI, Saito M, Mikami Y, Okuda K, Boucher RC, Suzukawa M, Hebisawa A, Saito A, Nagase T.
    • 雑誌名

      American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

      巻: 63 号: 6 ページ: 831-842

    • DOI

      10.1165/rcmb.2019-03960C

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] MCPIP1 reduces HBV-RNA by targeting its epsilon structure.2020

    • 著者名/発表者名
      Li Y, Que L, Fukano K, Koura M, Kitamura K, Zheng X, Kato T, Aly HH, Watashi K, Tsukuda S, Aizaki H, Watanabe N, Sato Y, Suzuki T, Suzuki HI, Hosomichi K, Kurachi M, Wakae K, Muramatsu M.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-020-77166-z

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ヒト疾患におけるマイクロRNAの機能獲得型変異の発見2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木 洋
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 37 号: 14 ページ: 2322-2325

  • [雑誌論文] 相分離とスーパーエンハンサーによる遺伝子制御2020

    • 著者名/発表者名
      鈴木 洋
    • 雑誌名

      現代科学増刊46 相分離生物学の全貌

      巻: 46 ページ: 152-156

  • [学会発表] データ駆動型サイエンスによるゲノムRNAネットワークの理解2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木 洋
    • 学会等名
      Onlineサイエンス倶楽部
    • 招待講演
  • [学会発表] Mysteries of gene regulation ~beyond super-enhancers~2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi I. Suzuki
    • 学会等名
      東京大学免疫学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝子制御と相分離2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木 洋
    • 学会等名
      名古屋大学相分離生物学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Understanding the nexus of genome complexity and transcription dynamics2020

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi I. Suzuki
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 招待講演

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公開日: 2022-04-15  

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