家畜悪性感染症における免疫破綻の分子機序の解明および新規制御法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19KK0172
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 今内 覚 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (40396304)
• 研究分担者: 前川 直也 北海道大学, 獣医学研究院, 特任助教 (70829035) ; 岡川 朋弘 北海道大学, 獣医学研究院, 特任助教 (80829036)
• 研究期間 (年度): 2019-10-07 – 2023-03-31
• キーワード: 家畜悪性感染症 / 免疫破綻 / 免疫疲弊化 / 免疫チェックポイント / プロスタグランジンE2 / マダニ / 慢性感染症 / ウシ

研究実績の概要

マダニは、亜熱帯および熱帯地域を中心として世界的に分布している。寄生された家畜における増体率の減少や乳量の低下を引き起こし、獣医畜産領域に甚大な被害を与えている。さらに様々な人獣共通感染症を媒介するため公衆衛生上も問題となっている。マダニの制御法として殺ダニ剤の使用が主流であるが、殺ダニ剤に抵抗を持ったマダニの出現が問題となっている。オウシマダニの場合、2017年の段階で中南米の国々を中心に世界24か国から抵抗性を持つマダニの出現が報告されている。このような現状により、殺ダニ剤に頼らない新規制御法の確立が強く望まれている。マダニの唾液は病原体の伝播を促進する因子や免疫細胞の機能を抑制する因子を含むが、特定因子の同定は少ない。また、マダニ媒介性病原体の伝播機序の解明と病態形成機序の解明も限られている。そこで今年度は、マダニ由来のシスタチンであるIxodes persulcatus sialostatin L2（Ip-sL2）がBorrelia miyamotoiに対する特異免疫に及ぼす影響を検討した。B. miyamotoiを免疫したマウスの脾臓細胞を用いて検討した結果、Ip-sL2はCD11c+およびCD3+細胞の活性化ならびに抗病原体サイトカイン産生を著しく抑制した。本国際共同研究によって、家畜悪性感染症では病原体が誘導するプロスタグランジンE2によって免疫チェックポイントを介した免疫破綻が起こることが明らかになった。また、マダニは唾液に含まれるプロスタグランジンE2や免疫撹乱因子を介して宿主免疫を抑制し、吸血の維持や病原体伝播を促進していることが明らかとなった。得られた本知見を基盤に、マダニ媒介感染症を含む家畜悪性感染症の免疫撹乱機序を標的とした新規制御法の開発を推進したい。

備考

研究室HP：https://lab-inf.vetmed.hokudai.ac.jp
富永 みその 令和４年度日本産業動物獣医学会（北海道)「奨励賞」受賞。

研究成果

• [国際共同研究] リオグランデドスール連邦大学/リオデジャネイロ連邦大学(ブラジル)
  • 国名: ブラジル
  • 外国機関名: リオグランデドスール連邦大学/リオデジャネイロ連邦大学
• [国際共同研究] モンゴル生命科学大学(モンゴル)
  • 国名: モンゴル
  • 外国機関名: モンゴル生命科学大学
• [国際共同研究] フィリピンカラバオセンター(フィリピン)
  • 国名: フィリピン
  • 外国機関名: フィリピンカラバオセンター
• [国際共同研究] チュラロンコン大学(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: チュラロンコン大学
• [雑誌論文] Chimeric provirus of bovine leukemia virus/ SMAD family member 3 in cattle with enzootic bovine leukosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nao N, Okagawa T, Nojiri N, Konnai S, Shimakura H, Tominaga M, Yoshida-Frihata H, Nishiyama E, Matsudaira T, Maekawa N, Murata S, Muramatsu M, Ohashi K, Saito M.
  • 雑誌名: Archi Virol. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro evaluation of Lactiplantibacillus plantarum HOKKAIDO strain, effective lactic acid bacteria for calf diarrhea (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikehata M, Konnai S, Okagawa T, Abe K, Honma M, Kitamura T, Maekawa N, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: Front Vet Sci. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of Vaccine-Induced T-Cell Responses by PD-L1 Blockade in Calves (2023)
  • 著者名/発表者名: Okagawa T, Konnai S, Nakamura H, Ganbaatar O, Sajiki Y, Watari K, Noda H, Honma M, Kato Y, Suzuki Y, Maekawa N, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: Vaccines (Basel) 巻: 11(3) ページ: 559
  • DOI: 10.3390/vaccines11030559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of SpsQ from Staphylococcus pseudintermedius as an affinity chromatography ligand for canine therapeutic antibodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Nakajima C, Konnai S, Maekawa N, Okagawa T, Usui M, Tamura Y, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 18(1) ページ: e0281171
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0281171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined Immune Checkpoint Blockade Enhances Antiviral Immunity against Bovine Leukemia Virus (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Konnai S, Okagawa T, Maekawa N, Sajiki Y, Watari K, Kamitani K, Saito M, Kato Y, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 97(1) ページ: e0143022
  • DOI: 10.1128/jvi.01430-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 講座: 牛伝染性リンパ腫診断の新技術・早期発症予測診断法RAISINGとは (2023)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚, 岡川朋弘
  • 雑誌名: 家畜診療. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] 成果紹介：ウシ伝染性リンパ腫の早期発症診断による経済損失提言の実現 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚, 岡川朋弘
  • 雑誌名: JATAFFジャーナル 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] 研究紹介：牛のリンパ腫発症を予測するがん検診技術を開発 ～発症予測法の実用化による畜産被害の軽減に期待～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 雑誌名: 北海道獣医師会誌 巻: 67 ページ: 44-47
• [雑誌論文] 牛伝染性リンパ腫の現状から最後の砦：発症予測法について (2023)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚, 岡川朋弘
  • 雑誌名: 臨床獣医 巻: 2 ページ: 46-31
• [雑誌論文] ピックアップ新技術：牛のリンパ腫発症を予測するがん検診技術を開発. リスク高い牛の優先淘汰 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚, 岡川朋弘
  • 雑誌名: DAIRYMAN 巻: 73(2) ページ: 64-66
• [雑誌論文] Diagnosis and Early Prediction of Lymphoma Using High-Throughput Clonality Analysis of Bovine Leukemia Virus-Infected Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Okagawa T, Shimakura H, Konnai S, Saito M, Matsudaira T, Nao N, Yamada S, Murakami K, Maekawa N, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: Microbiol Spectr. 巻: 10(6) ページ: e0259522
  • DOI: 10.1128/spectrum.02595-22.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-Induced Immune Suppression via Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 in Paratuberculosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Y, Konnai S, Watari K, Okagawa T, Tanaka A, Kawaji S, Nagata R, Maekawa N, Suzuki Y, Kato Y, Murata S, Mori Y, Ohashi K.
  • 雑誌名: Infect Immun. 巻: 90(10) ページ: e0021022
  • DOI: 10.1128/iai.00210-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressive effects of Ixodes persulcatus sialostatin L2 against Borrelia miyamotoi-stimulated immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Y, Konnai S, Okagawa T, Maekawa N, Isezaki M, Yamada S, Ito T, Sato K, Kawabata H, Logullo C, Jr IDSV, Murata S, Ohashi K.
  • 雑誌名: Ticks Tick Borne Dis. 巻: 13(4) ページ: 101963
  • DOI: 10.1016/j.ttbdis.2022.101963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redox imbalance induces remodeling of glucose metabolism in Rhipicephalus microplus embryonic cell line (2022)
  • 著者名/発表者名: Della Noce B, Martins da Silva R, Vianna de Carvalho Uhl M, Konnai S, Ohashi K, Calixto C, Arcanjo A, Araujo de Abreu L, Serafim de Carvalho S, da Silva Vaz I Jr, Logullo C.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 298(4) ページ: 101878
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101878
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 特集：ワクチン戦略を考える：ワクチンの基本 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 雑誌名: 臨床獣医 巻: 11 ページ: 16-21
• [学会発表] 動物も新薬で病気から救える時代に (2023)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 国民との科学・技術対話事業(札幌龍谷学園高等学校)
  • 招待講演
• [学会発表] 牛伝染性リンパ腫 (旧名：牛白血病)の現状と早期発症診断による経済損失低減の実現 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 山口県畜産振興協会令和4年度家畜生産農場衛生対策事業
  • 招待講演
• [学会発表] Development of effective preventive and therapeutic methods for animal diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Satoru KONNAI
  • 学会等名: Special seminar in Mongolian University of Life Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 動物も新薬で病気から救える時代に (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 国民との科学・技術対話事業(札幌国際情報高等学校)
  • 招待講演
• [学会発表] Breakthrough in cancer therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru KONNAI
  • 学会等名: Capability building of ASEAN biotechnology researchers for livestock resiliency and sustainability
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Importance of building global network for livestock resiliency and sustainability (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru KONNAI
  • 学会等名: Capability building of ASEAN biotechnology researchers for livestock resiliency and sustainability
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel livestock disease prevention method using probiotics instead of antibiotics (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoru KONNAI
  • 学会等名: Capability building of ASEAN biotechnology researchers for livestock resiliency and sustainability
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 家畜伝染病ヨーネ病の現状と病態発生機序について (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 第97回日本結核・非結核性抗酸菌症学会学術講演会エキスパートセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 動物難治性疾病に対する治療と実際、未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚
  • 学会等名: 北里大学第471回獣医学科セミナー＜Cutting edge＞
  • 招待講演
• [学会発表] The use of recombinant spsQ from Staphylococcus pseudintermedius may improve the purification efficiency of therapeutic antibodies for dogs (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Konnai S, Okagawa T, Maekawa N, Murata S, Ohashi K.
  • 学会等名: The 10th Sapporo Summer Seminar for One Health
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and characterization of ovine PD-1 and PD-L1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Tiyamanee W, Konnai S, Okagawa T, Maekawa N, Murata S, Ohashi K.
  • 学会等名: The 10th Sapporo Summer Seminar for One Health
  • 国際学会
• [学会発表] 牛伝染性リンパ腫ウイルス感染牛における分娩が及ぼす免疫抑制メカニズムの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 富永みその, 今内覚, 佐治木大和, 岡川朋弘, 小原潤子, 似内厚之, 高橋博文, 窪田健太郎, 武田休史, 前川直也, 村田史郎, 大橋和彦
  • 学会等名: 令和４年度日本産業動物獣医学会（北海道）
• [学会発表] 乳酸菌Lactobacillus plantarum HOKKAIDO株による免疫制御機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池端 麻里, 今内 覚, 岡川 朋弘, 阿部 健太郎, 本間 満, 北村 亨, 前川 直也, 村田 史郎, 大橋 和彦
  • 学会等名: 第165回日本獣医学会学術集会
• [図書] 周産期疾病から牛を守る (担当:分担執筆, 範囲:第Ⅰ章 重要疾病の基礎知識と周産期免疫の新知見: ５ 周産期に免疫が低下するメカニズムの一端を解明) (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚 他
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: デーリィマン編集部
• [図書] 獣医内科学第3版 産業動物編 (担当:分担執筆, 範囲:第11章 血液・造血臓器疾患 5. 血液の感染症 1) 牛伝染性リンパ腫) (2022)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚 他
  • 総ページ数: 447
  • 出版者: 文永堂出版
• [備考] PD-L1の阻害により既存のワクチン効果を増強 ～子牛のワクチンプログラムへの応用に期待～
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/pdf/230316_pr2.pdf
• [備考] 牛のリンパ腫発症を予測するがん検診技術を開発～発症予測法の実用化による畜産被害の軽減に期待～
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2022/10/post-1113.html
• [備考] 日経バイオテク: 牛のリンパ腫発症を予測するがん検診技術を開発
  • URL: https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/release/22/10/21/14882/
• [備考] 日経バイオテク: 北大や感染研がレトロウイルスの発症予測に新技術、牛リンパ腫やATLへの応用に期待
  • URL: https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/column/16/052000031/110700097/
• [備考] Science Japan : Bovine lymphoma
  • URL: https://sj.jst.go.jp/news/202212/n1219-01k.html