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2023 年度 実施状況報告書

再構成アプローチで解明するダイナミンの膜切断機構とその破綻に起因する疾患発症機序

研究課題

研究課題/領域番号 19KK0180
研究機関岡山大学

研究代表者

竹田 哲也  岡山大学, 医歯薬学域, 研究准教授 (30302368)

研究分担者 内橋 貴之  名古屋大学, 理学研究科, 教授 (30326300)
竹居 孝二  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40322226)
西上 幸範  北海道大学, 電子科学研究所, 助教 (80639021)
谷 知己  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (80332378)
研究期間 (年度) 2019-10-07 – 2025-03-31
キーワードダイナミン / BIN1 / 先天性ミオパチー
研究実績の概要

中心核ミオパチー(Centronuclear Myopathy: CNM)は、先天性ミオパチーの一つで、乳児期の発育の遅れ、近位筋優位の筋力低下、非進行性など、他の先天性ミオパチーと同様の臨床病態を示す。一方、骨格筋の筋病理は、中心核、T管形成不全、ミトコンドリアなどのオルガネラ分布異常、コスタメア構造異常、神経筋接合部の形成不全など多岐にわたる。しかし、どの病態が筋力低下を引き起こす主要因になっているかは明らかになっていない。ダイナミン2をコードするDNM2は、CNMの原因遺伝子として知られている。本研究では、DNM2変異によるCNMを対象とし、ダイナミン2の機能異常が、骨格筋病態を引き起こすメカニズムを、分子、細胞、個体のマルチスケールで解析した。これまでに、(1)in vitroおよび細胞内のT管様構造再構成系を用い、ダイナミン2の膜リモデリング機能を定量的に評価することに成功した。またこの解析系を用いて、(2)CNM変異型ダイナミン2では、膜切断に必要なGTPアーゼ活性が亢進していることを明らかにするとともに、(3)CNM患者の筋レポジトリーから同定された新規DNM2バリアントから、病因性バリアントを同定することに成功した。これらの成果については、原著論文2報(Fujise et al., JBC 2021;Fujise et al., Human Mutation 2021)と総説1報(Fujise et al., IJMS 2022)、著書1報(竹田、医学のあゆみ 2022)として発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は、イギリスへの渡航,海外共同研究者の日本への招聘など,予定していたイベントを行えなかったが、海外共同研究者とは定期的なオンラインミーティングを行い、チーム内で研究の進捗状況を共有できている。また国内において実施可能な研究計画についても一定の成果をあげることができている。さらに研究成果については、第75回日本細胞生物学会大会、第61回日本生物物理学会年会、第46回日本分子生物学会年会のシンポジウム等で発表し、論文の投稿準備も行なっている。

今後の研究の推進方策

代表者(竹田)は研究統括および膜リモデリング分子の細胞生物学的解析を行うとともに、CNM変異型ダイナミン2によって膜リモデリング異常が誘導されるメカニズムを、クライオ電子顕微鏡や高速AFMを用いた構造生物学的なアプローチで明らかにする。さらにCNM変異をノックインした新たなモデルマウスを作成し、病態(表現型)解析を進めることにより、CNM患者で起こる骨格筋病態の主要因を明らかにする。また,海外共同研究者(McMahon博士)や分担者(竹居)が開発した膜リモデリングのin vitro再構成系を用い,電子顕微鏡による構造解析(竹居),高速AFMによる分子動態解析(内橋),蛍光偏光顕微鏡解析(谷),数理モデリング(西上)を行う。R6年度も,代表者(竹田)はMcMahon研究室に滞在し,疾患型ダイナミンのin vitro膜リモデリング解析を行う。万が一,イギリスへの渡航が困難な状況になった場合でも,国内のリソースを利用しながら構造解析や分子間相互作用解析などを進めるとともに,MRC分子生物学研究所の研究者とのネットワーキングをオンラインで積極的に行い,学術的・人的な基盤づくりを行う.

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウィルスの影響で,イギリスへの渡航・滞在ができない期間が生じたために次年度使用額が生じたが,R6年度にイギリスへの渡航・滞在を行うために使用する計画である.

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] MRC分子生物学研究所(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      MRC分子生物学研究所
  • [雑誌論文] Pacsin 2-dependent N-cadherin internalization regulates the migration behaviour of malignant cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Haymar Wint, Jianzhen Li, Tadashi Abe, Hiroshi Yamada, Takumi Higaki, Yasutomo Nasu, Masami Watanabe, Kohji Takei, Tetsuya Takeda
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science

      巻: 136(10) ページ: jcs.260827

    • DOI

      10.1242/jcs.260827

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 膜リモデリング分子によるT管様構造のメカニカルストレス応答性の制御2024

    • 著者名/発表者名
      藤瀬 賢志郎,竹居 孝二,野口 悟,西野 一三,竹田 哲也
    • 学会等名
      令和5年度筋ジストロフィー研究班合同班会議
    • 招待講演
  • [学会発表] 膜リモデリング分子によるT管様構造のメカニカルストレス応答性の制御2024

    • 著者名/発表者名
      藤瀬 賢志郎,山田浩司,竹居 孝二,野口 悟,西野 一三,竹田 哲也
    • 学会等名
      生体運動研究合同班会議2024
  • [学会発表] 膜リモデリング分子によるT管様構造のメカニカルストレス応答性の制御2023

    • 著者名/発表者名
      藤瀬 賢志郎,竹居 孝二,野口 悟,西野 一三,竹田 哲也
    • 学会等名
      国立精神・神経医療研究センター精神・神経疾患研究開発費「筋レポジトリーの拡充と筋ジストロフィー関連疾患の病態解明」(5-6)西野班会議
    • 招待講演
  • [学会発表] Pacsin 2-dependent interdigitating cell protrusion formation in collectively migrating cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Takeda
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会,シンポジウム「細胞突起の形成機構と新たな機能」
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Regulation of muscle membrane robustness against mechanical stress by membrane remodelling proteins2023

    • 著者名/発表者名
      Kenshiro Fujise, Kohji Takei and Tetsuya Takeda
    • 学会等名
      第61回日本生物物理学会年会
  • [学会発表] Regulation of muscle membrane robustness by membrane remodelling factors BIN1 and dynamin 22023

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Takeda
    • 学会等名
      第75回日本細胞生物学会大会,シンポジウム「細胞膜の力学応答,切断,小胞形成の細胞生物学」
    • 招待講演
  • [学会発表] Pacsin 2-dependent N-cadherin internalization regulates the migration behaviour of malignant cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Haymar Wint, Jianzhen Li, Tadashi Abe, Hiroshi Yamada, Takumi Higaki, Yasutomo Nasu, Masami Watanabe, Kohji Takei, Tetsuya Takeda
    • 学会等名
      第75回日本細胞生物学会大会
    • 国際学会
  • [備考] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/ttakeda1126

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公開日: 2024-12-25  

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