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2019 年度 実施状況報告書

骨転移性がんの移動・浸潤におけるコラーゲン代謝の解明と治療薬創出

研究課題

研究課題/領域番号 19KK0194
研究機関東京農工大学

研究代表者

稲田 全規  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80401454)

研究分担者 富成 司  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 特任助教 (50734878)
平田 美智子  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 講師 (40544060)
浅野 竜太郎  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80323103)
塚越 かおり  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (20708474)
研究期間 (年度) 2019-10-07 – 2023-03-31
キーワード癌転移 / コラゲナーゼ / MMP
研究実績の概要

本研究ではがん骨転移の根幹である、がん細胞が産生するコラゲナーゼによる骨コラーゲンの分解に伴う剛性変化によるがん細胞の移動調節のメカニズムを明らかにする。さらに、分子標的薬である特異抗体にコラゲナーゼ感受性を導入して、がん転移の治療を目指した国際共同研究を実施することである。今年度は、項目①がん細胞の移動におけるマトリックス分解酵素の役割解明として、研究代表者の稲田、富成特任助教はがん細胞移動におけるコラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を作成した。標的遺伝子として、MMP-13、および/または、MT1-MMPをサイレンシングして、移動様式と移動距離の測定準備を進めた。項目②低分子人工抗体の開発として、分担研究者の浅野准教授と若手研究者の塚越助教は、がんの分子標的であるHer, ALKのがん特異抗原を標的とした抗体の設計を進めた。これらの抗体のFc領域上部にコラゲナーゼ感受性配列を導入し、コラゲナーゼが切断することにより低分子化と抗体の組織への浸透度が高まる抗体の設計を完成させた。項目③ がんの細胞浸潤とマトリックス分解酵素の役割解明では、 オックスフォード大学のItoh教授らが、コラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上のがん細胞移動実験を行い、異なった硬度のコラーゲンゲル上(チャンバー)上の細胞移動の測定基盤を構築した。今年度の各実験項目の実施により、剛性が異なるコラーゲンによる骨転移性がん細胞の移動に与える影響を解析し、実験計画の基礎検討が完成した。来年度以降は、これら基礎検討に加え、In vivo実験により、コラゲナーゼ感受性および非感受性がん特異抗原認識抗体の双方の効果を解析する基盤を整え、骨転移した骨転移性がん細胞におけるコラゲナーゼ活性の依存度と新規抗体による治療効果を実証を進める。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度の進展は、項目①がん細胞の移動におけるマトリックス分解酵素の役割解明では、基盤技術である、がん細胞移動におけるコラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞の作成に成功し、細胞の移動様式と移動距離の測定準備を進めた。項目②低分子人工抗体の開発では、がんの分子標的であるHer, ALKのがん特異抗原を標的とした抗体の設計を行った。設計が難しかった、抗体のFc領域上部へのコラゲナーゼ感受性配列の導入が決定され、コラゲナーゼが切断する抗体の設計を完成させた。項目③ がんの細胞浸潤とマトリックス分解酵素の役割解明では、コラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上のがん細胞移動実験の測定基盤の構築に成功した。これら、実験の進展は、当初計画に沿った順調な結果であり、今年度の実験計画の実施により、剛性が異なるコラーゲンによる骨転移性がん細胞の移動に与える影響を解析する基盤技術が構築された。
これら研究成果は次年度研究計画を円滑に進める上で必須な結果であり、今年度計画は概ね順調な進展を示している。

今後の研究の推進方策

来年度の研究実施計画は、以下①~③の項目によって東京農工大学(日本)、オックスフォード大学(英国)の双方で共同研究を継続推進する。項目①がん細胞の移動におけるマトリックス分解酵素の役割解明では、研究代表者の稲田、富成特任助教はがん細胞移動におけるコラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上の移動様式の解析と移動距離の測定を行う。 MMP-13、および/または、MT1-MMPをサイレンシングして、移動様式と移動距離を解析する。項目②低分子人工抗体の開発では、分担研究者の浅野准教授と若手研究者の塚越助教はがんの分子標的であるHer、 ALKなどのがん特異抗原を標的とした抗体の作製を行う。項目③がんの細胞浸潤とマトリックス分解酵素の役割解明では、Itoh教授らが、コラゲナーゼ発現細胞、及びコラゲナーゼ非発現細胞を用い、コラーゲンコート(2D)上のがん細胞移動実験に加え、異なった硬度のコラーゲンゲル上(チャンバー)の細胞移動、3次元コラーゲン基質内でのがん細胞の移動または浸潤様式の解析を行う。研究計画の目標として、研究代表者が有する骨転移性がんモデルマウスに英国オックスフォード大学で確立されたコラゲナーゼ遺伝子変異がん細胞を用い、骨転移におけるがん細胞の移動・浸潤を解析する基盤を構築する。抗体作製の専門家である浅野准教授と若手研究者である塚越助教らは、コラゲナーゼによって活性化される低分子人工抗体の作成と最適化に着手し、特異抗体の機能と薬効評価を目指す。研究代表者とオックスフォード大学のItoh教授らの研究グループがこれらの研究基盤を活かして国際共同研究を推進し、研究チームの交流を活発化させ、若手研究者、院生の英国への派遣と、海外研究者の日本への招聘により共同研究を活発化する。

  • 研究成果

    (50件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 3件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (38件) (うち国際学会 9件、 招待講演 3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Heterodera schachtii glutathione peroxidase (HsGPx) is a parasitism protein.2020

    • 著者名/発表者名
      Aharen I, Habash SS, Gleason C, Inada M, Grundler FM, Elashry A
    • 雑誌名

      Journal of Plant Diseases and Protection.

      巻: 127 ページ: 111-118

    • DOI

      10.1007/s41348-019-00256-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Build-up Functionalization of anti-EGFR × anti-CD3 Bispecific Diabodies by Integrating High-Affinity Mutants and Functional Molecular Formats.2020

    • 著者名/発表者名
      Asano R, Hosokawa K, Taki S, Konno S, Shimomura I, Ogata H, Okada M, Arai K, Nakanishi T, Onitsuka M, Omasa T, Umetsu M, Kumagai I.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 10(1) ページ: 4913

    • DOI

      10.1038/s41598-020-61840-3.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Construction of a Circularly Connected VHH Bispecific Antibody (Cyclobody) for the Desirable Positioning of Antigen-Binding Sites.2020

    • 著者名/発表者名
      Hemmi S, Asano R, Kimura K, Umetsu M, TNakanishi T, Kumagai I, Makabe K.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 523(1) ページ: 72-77

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.12.018.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Quantitative measurements of intercellular adhesion strengths between cancer cells with different malignancies using atomic force microscopy.2019

    • 著者名/発表者名
      Kim. H, Ishibashi. K, Matsuo. K, Kira. A, Okada. T, Watanabe. K, Inada. M, Nakamura. C
    • 雑誌名

      Analytical Chemistry

      巻: 91(16) ページ: 10557-10563

    • DOI

      10.1021/acs.analchem.9b01569

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hypergravity and microgravity exhibited reversal effects on the bone and muscle mass in mice.2019

    • 著者名/発表者名
      Tominari T, Ichimaru R, Taniguchi K, Yumoto A, Shirakawa M, Matsumoto C, Watanabe K, Hirata M, Itoh Y, Shiba D, Miyaura C, Inada M
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 9(1) ページ: 6614

    • DOI

      10.1038/s41598-019-42829-z.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Generation of C5-desoxy analogs of tetrahydroisoquinoline alkaloids exhibiting potent DNA alkylating ability.2019

    • 著者名/発表者名
      Tanifuji R, Tsukakoshi K, Ikebukuro Kazunori, Oikawa H, Oguri H
    • 雑誌名

      Bioorganic & medicinal chemistry letters

      巻: 29 (14) ページ: 1807-1811

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2019.05.009

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ethanol Detection at the Parts per Billion Level with Single‐Stranded‐DNA‐Modified Graphene Field‐Effect Transistors.2019

    • 著者名/発表者名
      Nozaki R, Ikuta T, Ueno K, Tsukakoshi K, Ikebukuro K, Maehashi K
    • 雑誌名

      physica status solidi (b)

      巻: - ページ: 1900376

    • DOI

      10.1002/pssb.201900376

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] G-Quadruplex Structure Improves the Immunostimulatory Effects of CpG Oligonucleotides.2019

    • 著者名/発表者名
      Hoshi K, Yamazaki T, Sugiyama Y, Tsukakoshi K, Tsugawa W, Sode K, Ikebukuro K
    • 雑誌名

      Nucleic acid therapeutics

      巻: 29 (4) ページ: 224-229

    • DOI

      10.1089/nat.2018.0761

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] カルボラン化合物を用いた新規な筋・骨格系疾患治療薬の開発2019

    • 著者名/発表者名
      平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 34(14) ページ: 85-89

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 筋・骨格系疾患治療薬としての“新規カルボラン化合物”の開発2019

    • 著者名/発表者名
      平田 美智子、松本 千穂、富成 司、宮浦 千里、稲田 全規
    • 雑誌名

      Precision Medicine

      巻: 2(11) ページ: 47-51

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 茶カテキンの骨代謝調節作用2019

    • 著者名/発表者名
      富成 司、市丸 亮太、松本 千穂、渡邊 健太、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 雑誌名

      Funct Food Res.

      巻: 15 ページ: 59-66

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 骨代謝性疾患における柑橘由来ポリメトキシフラボノイドの作用2020

    • 著者名/発表者名
      稲田 全規
    • 学会等名
      日本農芸化学会2020年度福岡大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 運動器系疾患における食品由来機能性因子の作用解析2020

    • 著者名/発表者名
      稲田 全規
    • 学会等名
      第16回ファンクショナルフード学会 学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 質量分析イメージング法を活用した農水産物における機能性成分の分布解析2020

    • 著者名/発表者名
      富成 司、市丸 亮太、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第16回ファンクショナルフード学会 学術集会
  • [学会発表] がん細胞とNK細胞間を架橋する低分子二重特異性抗体の機能的な分子構造2020

    • 著者名/発表者名
      桒原 徳、浅野 竜太郎、中西 猛、津川 若子、池袋 一典
    • 学会等名
      日本化学会 第100春季年会
  • [学会発表] 炎症性骨吸収におけるTLR3 シグナルの関与2019

    • 著者名/発表者名
      富成 司、市丸 亮太、松本 千穂、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第37回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] 遠心飼育装置を用いた加重力および宇宙における微小重力のマウス筋骨格系への影響2019

    • 著者名/発表者名
      市丸 亮太、富成 司、松本 千穂、平田 美智子、芝 大、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第37回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] グラム陽性細菌細胞壁由来のLipoteichoic acid による炎症性骨吸収の誘導2019

    • 著者名/発表者名
      田中 優樹、市丸 亮太、富成 司、松本 千穂、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第37回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] 悪性黒色腫の骨転移と骨破壊におけるHB-EGF-EGFR シグナリングの関与2019

    • 著者名/発表者名
      唐牛 健杜、芳之内 翔成、平田 美智子、富成 司、松本 千穂、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第37回日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] Roles of TLR3 signaling in inflammatory bone resorption.2019

    • 著者名/発表者名
      Tominari T, Ichimaru R, Matsumoto C, Hirata M, Miyaura C, Inada M
    • 学会等名
      ASBMR2019
    • 国際学会
  • [学会発表] ypergravity and microgravity oppositely controlled the bone and muscle mass in mice.2019

    • 著者名/発表者名
      Ichimaru R, Tominari T, Matsumoto C, Hirata M, Shiba D, Miyaura C, Inada M
    • 学会等名
      ASBMR2019
    • 国際学会
  • [学会発表] 前立腺癌細胞の移動におけるプロスタグランジンE2の作用前立腺癌細胞の移動におけるプロスタグランジンE2の作用2019

    • 著者名/発表者名
      大森 未希、芳之内 翔成、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第92回日本生化学会
  • [学会発表] 筋細胞分化におけるカルシウムシグナリングの関与2019

    • 著者名/発表者名
      篠崎 靖子、富成 司、市丸 亮太、松本 千穂、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第92回日本生化学会
  • [学会発表] 前立腺癌細胞の浸潤におけるMatrix Metalloproteinaseの役割2019

    • 著者名/発表者名
      荒谷 奈保、渡邊 健太、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第92回日本生化学会
  • [学会発表] 前立腺癌の増殖におけるTh17細胞の役割2019

    • 著者名/発表者名
      池田 裁郎、芳之内 翔成、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第92回日本生化学会
  • [学会発表] 細胞内タンパク質の酸化による破骨細胞分化の制御2019

    • 著者名/発表者名
      谷口 圭太、富成 司、市丸 亮太、松本 千穂、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第92回日本生化学会
  • [学会発表] 破骨細胞分化における基質高度の影響2019

    • 著者名/発表者名
      阿部 克洋、富成 司、市丸 亮太、松本 千穂、平田 美智子、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      第92回日本生化学会
  • [学会発表] ジストロフィン欠損筋膜におけるCav3を介したPMO取り込み機序の解明2019

    • 著者名/発表者名
      大野 泰輔、滝澤 歩武、溝部 吉高、原 裕子、Maria Tsoumpra、橋本 泰昌、Joel Nordin、戸根 祐一郎、市丸 亮太、富成 司、平田 美智子、稲田 全規、宮浦 千里、武田 伸一、青木 吉嗣
    • 学会等名
      第92回日本生化学会
  • [学会発表] 廃用性筋萎縮における筋分解関連因子の時系列的な発現変動2019

    • 著者名/発表者名
      市丸 亮太、富成 司、松本 千穂、平田 美智子、青木 吉嗣、武田 伸一、宮浦 千里、稲田 全規
    • 学会等名
      日本筋学会第5回学術集会
  • [学会発表] 宇宙の微小重力および地上の加重力によるマウス筋骨格系への影響2019

    • 著者名/発表者名
      富成 司、市丸 亮太、松本 千穂、平田 美智子、芝 大、宮浦 千里、武田 伸一、青木 吉嗣、稲田 全規
    • 学会等名
      日本筋学会第5回学術集会
  • [学会発表] PMOはCav3を介したエンドサイトーシスによりH2k-mdx52筋管に取り込まれる2019

    • 著者名/発表者名
      大野 泰輔、滝澤 歩武、溝部 吉高、原 裕子、マリア ツゥオムプラ、橋本 泰昌、ジョエル ノルディン、戸根 祐一郎、冨成 司、稲田 全規、宮浦 千里、武田 伸一、青木 吉嗣
    • 学会等名
      日本筋学会第5回学術集会
  • [学会発表] 乳癌の血管新生におけるエクソソーム誘導性プロスタグランジンE2産生と膜型EGFの関与2019

    • 著者名/発表者名
      芳之内 翔成、渡邊 健太、富成 司、平田 美智子、松本 千穂、丸山 隆幸、稲田 全規、宮浦 千里
    • 学会等名
      第28回日本がん転移学会学術集会・総会
  • [学会発表] 食品由来機能性因子を活用した運動器疾患の予防法構築2019

    • 著者名/発表者名
      稲田 全規
    • 学会等名
      2019年度 第1回セルフ・フードサロン
    • 招待講演
  • [学会発表] 円二色性スペクトル解析に基づくαシヌクレインオリゴマー結合アプタマーの構造活性評価2019

    • 著者名/発表者名
      塚越 かおり、鎌田 晟、鈴木 仁子、堀口 靖夫、永森 浩司、池袋 一典
    • 学会等名
      日本核酸医薬学会第5回年会
  • [学会発表] イヌの乳腺腫瘍随伴アミロイドーシスにおける前駆タンパク同定の試み(続報)2019

    • 著者名/発表者名
      村上 智亮、 郭 俊佑、 久保 梨夏子、 塚越 かおり、 佐々 悠木子、 亀谷 富由樹
    • 学会等名
      第七回日本アミロイドーシス学会学術集会
  • [学会発表] ミオグロビン結合アプタマーによる、ミオグロビンのペルオキシダーゼ活性の増強2019

    • 著者名/発表者名
      中間 健太、山岸 恭子、金指 真菜、久野 斉、塚越 かおり、池袋 一典
    • 学会等名
      2019年電気化学秋季大会
  • [学会発表] DNAアプタマーを用いたBevacizumabの検出法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      清水 裕、齊藤 太郎、塚越 かおり、山田 朋宏、轟木 堅一郎、池袋 一典
    • 学会等名
      2019年電気化学秋季大会
  • [学会発表] プロモーター領域に存在する i-motif の安定性に CpG のメチル化が与える効果2019

    • 著者名/発表者名
      押川 大起、塚越 かおり、池袋 一典
    • 学会等名
      第13回バイオ関連シンポジウム
  • [学会発表] 蛍光発光アプタマーに対する三重鎖形成配列の付加による蛍光強度の増強2019

    • 著者名/発表者名
      上野 絹子、塚越 かおり、Porchetta Alessandro、Ricci Francesco、池袋 一典
    • 学会等名
      第71回日本生物工学会大会
  • [学会発表] Ligand-based functional improvement of G-quadruplex- forming DNA aptamers.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsukakoshi K, Ikuta Y, Konda K, Sasaki I, Nagasawa K, Kato Y, Nakamura C, Ikebukuro K
    • 学会等名
      ISNAC2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Improvement and design of pH-sensitive Baby Spinach aptamer by fusing triplex forming sequence.2019

    • 著者名/発表者名
      Ueno K, Tsukakoshi K, Porchetta A, Ricci F, Ikebukuro K
    • 学会等名
      ISNAC2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Improvement in binding property of the anti-idiotype aptamer against bevacizumab based on structural information.2019

    • 著者名/発表者名
      Shimizu Y, Tsukakoshi K, Asano R, Nakano T, Tong J, Hishiki A, Hara K, Hashimoto H, Toyo’oka T, Kenichiro Todoroki K, Ikebukuro K
    • 学会等名
      ISNAC2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Effects of cation and G-quadruplex(G4) ligands on topology and binding ability of Cas9-binding aptamer.2019

    • 著者名/発表者名
      Sasaki I, Maui Nishio, Tsukakoshi K, Ma Y, Nagasawa K, Yamagishi Y, Kato K, Nakamura K, Kazunori Ikebukuro K
    • 学会等名
      ISNAC2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Enhancement of peroxidase activity of myoglobin by parallel G-quadruplex forming aptamer.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsukakoshi K, Kanazashi M, Nakama K, Matsugami A, Hayashi F, Khunathai K, Kuno H, Ikebukuro K
    • 学会等名
      ISNAC2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Topological structure evaluation of G-quadruplexes using high-throughput CD system.2019

    • 著者名/発表者名
      Suzuki S, Tsukakoshi K, Oyama T, Horiguchi Y, Nagamori K, Ikebukuro K
    • 学会等名
      ISNAC2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Evaluation of the effect of CpG methylation on i-motif structure located in the CpG islands.2019

    • 著者名/発表者名
      Oshikawa D, Tsukakoshi K, Ikebukuro K
    • 学会等名
      ISNAC2019
    • 国際学会
  • [学会発表] Aβ線維の脱凝集によるAβオリゴマー形成の検討2019

    • 著者名/発表者名
      郭 俊佑、塚越 かおり、池袋 一典
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] Aβオリゴマーの検出に向けたアルカリホスファターゼ融合プリオンタンパク質の開発2019

    • 著者名/発表者名
      久保 梨夏子、塚越 かおり、李 鎭煕、早出 広司、池袋 一典
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] アプタマーを用いたAβオリゴマーの組織染色法の検討2019

    • 著者名/発表者名
      塚越 かおり、鎌田 晟、細井 千尋、池袋 一典
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
  • [産業財産権] 核酸アプタマー、ヒト間葉系幹細胞吸着剤、ヒト間葉系幹細胞の分離方法、ヒト間葉系幹細胞の検出方法2019

    • 発明者名
      池袋一典、三村かおり(結婚のため改姓)、西尾真初
    • 権利者名
      国立大学法人東京農工大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願 2019-146751

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公開日: 2021-01-27  

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