| 研究課題/領域番号 |
19KK0208
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
佐藤 隆 信州大学, 先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所, 特任教授 (70510436)
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| 研究分担者 |
下里 剛士 信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (00467200)
荻田 佑 信州大学, 学術研究院農学系, 助教 (50738010)
重盛 駿 信州大学, 先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所, 助教(特定雇用) (90803487)
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| 研究期間 (年度) |
2019-10-07 – 2023-03-31
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| キーワード | 肺がん / 免疫チェックポイント阻害 / 遺伝子組換え乳酸菌 / 生物資源医薬 / 経気道的標的治療 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、気道粘膜免疫を標的とする「微生物由来合成核酸の経気道治療の研究」と、「有用微生物である乳酸菌由来高分子・抗体医薬の経気道治療の研究」成果を基盤とし、免疫チェックポイント阻害作用を有する乳酸菌による肺癌発癌・進展予防効果を早期の臨床導出を目指して米国テキサス大学と共同で検証することを主眼として立案された。2019年度の初年度は、ヒト臨床でも肺癌をはじめ多くの癌免疫治療の基点となるProgrammed cell death (PD)- 1、あるいはPD-L1の阻害作用、さらにはCytotoxic T-Lymphocyte-associated protein (CTLA)-4阻害作用を有するSingle-chain variable fragment (scFv)を産生する遺伝子組換え乳酸菌の構築とその生理活性作用・抗腫瘍効果についての検証を行い、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターで実施する非臨床試験のプロトコール作成を行った。非臨床試験の肺がんモデルとして、ルイス肺癌細胞株の同所移植による致死的肺がんモデルと遺伝子変異に基づく自然発がんモデルを選択し、いずれのモデルにおいても早期の腫瘍結節形成期からPD-1陽性細胞の発現がみられることを確認し、PD-1阻害scFvを用いた検証を優先的に進めた。その結果、同所移植モデルを用いた検証では、PD-1阻害scFv産生乳酸菌の経気道投与により、投与後8週経過で100％の生存を確認した（非治療群の50％生存期間は約3週）。この結果を受け、テキサス大学での追試と自然発がんモデルにおける有効性を確認するべく、乳酸菌の米国輸送と研究員の渡航に向けた手続きをすすめている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
令和元年度は、令和2年2月から米国テキサス大学MDアンダーソンがんセンターでの非臨床試験開始を目標として、信州大学で構築したPD-1阻害scFv産生乳酸菌体を、信州大学の規定する適切な国外搬出手続きに則って、テキサス大学に移送する準備をすすめた。しかしながら、令和2年1月からの新型コロナウイルス感染拡大に伴いテキサス大学が無期限閉鎖されたため、令和2年度下半期の移送並びに渡航を目指して調整を続けている。その間に、「免疫チェックポイント阻害物質産生乳酸菌の最適化」の検証をすすめ、PD-1あるいはPD-L1 阻害scFv産生乳酸菌を用いて投与経路・菌数の最適化を行った。生菌投与と並行して菌体抽出物（PD-1/PD-L1 scFv）または菌体破砕物（PD-1/PD-L1 scFv＋菌体由来DNA）の投与による有効性の差異の検証をすすめ、1）乳酸菌の経気道投与後動態、2）乳酸菌の経気道投与後気道細菌叢の変化、さらに3）乳酸菌菌体由来物によるアジュバント効果などの興味深い結果が得られており、今後の乳酸菌由来医薬開発に向けた応用展開を計画している。
現在までの進捗状況は、新型コロナウイルス感染拡大の影響から1）米国での非臨床試験の開始が令和2年9月以降に持ち越されたこと。2）国内企業と共同ですすめている乳酸菌包埋粒子作成も企業の研究活動自粛により再開が令和2年6月以降に延期されていること。3）信州大学での研究活動も令和2年6月以降に再開予定となっていることなどから、令和2年度計画の見直しと全体計画期間の延長も検討している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究の推進方策として、1）免疫チェックポイント阻害（ICI）scFv産生乳酸菌のscFv産生・分泌能の向上をリボソーム工学の観点から目指すとともに、2）ICI scFvの体内動態を明らかにし、投与経路・投与量・投与頻度の最適化を行うこと。さらに、3）各種の抗腫瘍scFv（PD-１、PD-L1、CTLA-4などのICIのほかに、VEGF-A、VEGF-R2などの血管新生阻害作用を有するscFvの作成もすすめている）の組み合わせによる抗腫瘍効果の向上を検証するとともに、4）各種抗腫瘍scFvと相乗効果を有する免疫調節性合成核酸（CpGや乳酸菌由来MsST、ID35などを候補核酸とする）の組み合わせの検討を信州大学ですすめ、令和2年度下半期以降に遅滞なく米国テキサス大学での追試に移行する。米国での検証が大幅に遅延する場合は、本邦での乳酸菌を医薬ツールとする臨床試験の実施に向けて、国内研究協力機関と共同研究体制を強化していく方針である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2020年1月からの新型コロナウイルス感染拡大により、2月に予定していた米国テキサス大学MDアンダーソンがんセンターへの乳酸菌移送（400,000円を計上）と2名の大学院生派遣ならびに2名の教員の短期派遣（計2,000,000円を計上）がキャンセルとなったため、いずれも次年度使用に持ち越しとした。2020年5月現在、米国への移送ならびに人員派遣の目処が立っていないが、共同研究者と緊密に連絡を取りながら受け入れ要件（現時点では、新型コロナウイルス抗体検査の実施等を想定している）の充足に向けた準備をすすめ、適切に使用する。
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