悪性脳腫瘍のエピゲノム異常が誘導するネオアンチゲンを標的とした新規治療戦略の開発

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19KK0228
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 夏目 敦至 名古屋大学, 未来社会創造機構, 特任教授 (30362255)
• 研究分担者: 大岡 史治 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (10725724) ; 青木 恒介 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10759773) [辞退] ; 平野 雅規 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 研修生 (40823076)
• 研究期間 (年度): 2019-10-07 – 2023-03-31
• キーワード: 脳腫瘍 / シングルセル解析 / マウスモデル

研究実績の概要

悪性脳腫瘍の腫瘍形成前から、治療後、再発まで、腫瘍細胞の分子プロファイリングの変化を単一細胞レベルで経時的に解析した。脳腫瘍自然発生マウスモデルが不可欠であるが、今年度はヒト悪性脳腫瘍で高頻度にみられるp53, Nf1遺伝子異常を有する脳腫瘍自然発生マウスモデルを樹立した。Mosaic Analysis with Double Markers system (MADMシステム) を用いたこのマウスモデルは、胎生期に上記遺伝子異常を導入された細胞が脳組織内に散発的に出現し、その細胞をGreen Fluorescent Protein（GFP）で追跡できる。本マウスモデルは遺伝子変異を獲得した少数の細胞が腫瘍を形成する、ヒトの脳腫瘍の発生に近い様式を有し、脳腫瘍研究に極めて有用なモデルとなった。本マウスに悪性脳腫瘍の標準治療薬であるテモゾロミドを投与し、残存もしくは再増大を示すGFP陽性腫瘍細胞を解析することで新規知見を得た。。脳腫瘍の単一細胞レベルでの分子解析(シングルセル解析)、ヒストン修飾解析によるエンハンサー領域の同定や、ゲノム立体構造解析等を進めている。patient-derived-xenograft (PDX)マウスモデルの経時解析により治療抵抗性細胞群の分子プロファイリングをLBTRCのプラットフォームを用いて明確にすることで特異的な異常分子を同定を行なっている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本邦では入手困難な標的治療薬剤を新規送達技術を用いて有効性を評価する予定だったが、新型コロナウイルス感染拡大の影響により、治療薬剤の入手が困難となった。

今後の研究の推進方策

我々とカナダ・トロントのLabatt Brain Tumor Research Centre（LBTRC）が構築した脳腫瘍マウスモデルとpatient-derived-xenograft (PDX)マウスモデルの経時解析により治療抵抗性細胞群の分子プロファイリングをLBTRCのプラットフォームを用いて明確にすることで特異的な異常分子を同定し、本邦では入手困難な標的治療薬剤を新規送達技術を用いて有効性を評価する。また髄液cell-free-tumor DNA (ctDNA)を用いて、上記分子異常を同定する解析系を確立し、治療抵抗性の獲得を早期かつ低侵襲に診断するリキッドバイオプシーへの応用を目指す。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染拡大により、予定していた研究打ち合わせのための渡航が不可能になった。また、国内では入手不可能な薬剤の調達が不可能になり、それを用いた研究に遅れが生じた。
次年度は研究打ち合わせを定期的に行い、薬剤調達を行う。

研究成果

• [国際共同研究] Labatt Brain Tumor Research Centre(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: Labatt Brain Tumor Research Centre
• [雑誌論文] Urinary MicroRNA-Based Diagnostic Model for Central Nervous System Tumors Using Nanowire Scaffolds. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Kitano Y, Aoki K, Ohka F, Yamazaki S, Motomura K, Tanahashi K, Hirano M, Naganawa T, Iida M, Shiraki Y, Nishikawa T, Shimizu H, Yamaguchi J, Maeda S, Suzuki H, Wakabayashi T, Baba Y, Yasui T, Natsume A.
  • 雑誌名: ACS Appl Mater Interfaces. 巻: 13 ページ: 17316-29
  • DOI: 10.1021/acsami.1c01754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of insular resection on interactions between cardiac interoception and emotion recognition. (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Terasawa Y, Motomura K, Natsume A, Iijima K, Chalise L, Sugiura J, Yamamoto H, Koyama K, Wakabayashi T, Umeda S.
  • 雑誌名: Cortex 巻: 137 ページ: 271-81
  • DOI: 10.1016/j.cortex.2021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of aspirin and heparin treatment on perioperative outcomes in patients with Moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: 3.Kanamori F, Araki Y, Yokoyama K, Uda K, Mamiya T, Nishihori M, Izumi T, Okamoto S, Natsume A.
  • 雑誌名: Acta Neurochir (Wien) 巻: 163 ページ: 1485-91
  • DOI: 10.1007/s00701-020-04668-0
• [雑誌論文] Mathematical Modeling and Mutational Analysis Reveal Optimal Therapy to Prevent Malignant Transformation in Grade II IDH-Mutant Gliomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Suzuki H, Yamamoto T, Yamamoto KN, Maeda S, Okuno Y, Ranjit M, Kitano Y, Yamaguchi J, Yamazaki S, Nakamura H, Takahashi M, Narita Y, Nakada M, Deguchi S, Mizoguchi M, Momii Y, Muragaki Y, Abe T, Akimoto J, Wakabayashi T, Saito R, Ogawa S, Haeno H, Natsume A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 81 ページ: 4861-4873
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳腫瘍におけるゲノム医療・遺伝子パネル検査 (2021)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 第62回日本神経病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 次現世代における成人脳腫瘍の診断と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 夏目敦至
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of molecular-genetic crowding on clonal evolution of glioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Natsume
  • 学会等名: World Federation of Neuro-Oncology Societies
  • 国際学会 / 招待講演