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2022 年度 実施状況報告書

神経保護・再生関連因子の眼内インプラントを用いた緑内障に対する新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19KK0229
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

原田 高幸  公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 参事研究員 (90345306)

研究分担者 野呂 隆彦  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (00349606)
中野 匡  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90217795)
研究期間 (年度) 2019-10-07 – 2024-03-31
キーワード緑内障 / 神経栄養因子 / 遺伝子治療
研究実績の概要

緑内障を含む失明を引き起こす難治性網膜変性症に対する治療法は確立していないが、近年では神経栄養因子の産生細胞をデバイス内に封入し、眼内に留置することによって視機能を改善するという治療法が米国で検討されている。しかし日本国内への輸入や臨床試験には道筋が立っていない。そこで本研究ではこの治療法を主導する Jeffrey L Goldberg教授(Stanford大学眼科)との国際共同研究によってその効果や安全性を検討し、将来の日米共同臨床治験に道をつけることを目標とする。またこの研究を霊長類で行うためには、新たな疾患モデルの確立が必要となるが、我々はすでに視神経外傷マーモセットを用いた検討を開始している。
さらに本年度は脳由来神経栄養因子(BDNF)の高親和性受容体であるTropomyosin receptor kinase Bの細胞内領域のみを細胞膜に強制発現させるアデノ随伴ウイルスベクター(AAV-iTrkB)の有効性を発表した。AAV-iTrkBベクターは、一度だけの眼球内投与により、BDNFの投与無しに、網膜神経節細胞における細胞内シグナルを活性化することに成功した。また緑内障のいずれの疾患モデルマウスにおいても神経保護効果を促進し、緑内障の進行を抑制した。さらに視神経外傷モデルにおいては、視神経軸索が視交叉に到達するほどの強力な再生効果が確認された。以上からAAV-iTrkBベクターを用いた遺伝子治療が、緑内障を含む網膜変性疾患の進行抑制や、外傷後の視機能回復に寄与する可能性が示された。以上の成果を、米国遺伝子細胞治療学会の機関誌である「Molecular Therapy」誌上で発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルスの影響により、共同研究機関(Stanford大学)等への訪問が難しい状況であり、また米国治験の遅れから本来使用を予定していたインプラントの入手が不可能となっているため。
ただし頻繁にweb meetingを行っており、意思の疎通は取れているほか、共同研究者を2023年に東京で開催される日本緑内障学会の特別講演者として招待しており、国内での対面meetingも予定している。
また神経栄養因子受容体の遺伝子治療が、緑内障の進行抑制に有用なことはすでに論文発表しており、残り期間で神経栄養因子を充填可能なインプラントの自作などを模索している状況である。

今後の研究の推進方策

米国治験で使用している物と同一のインプラントの入手が不可能になったことから、代替品の購入や作製ができないか、検討を行っている。一方で遺伝子治療についてはマウスにおいて良好な成果を得ていることから(Nishijima et al. Molecular Therapy, 2023)、引き続きマーモセットの視神経外傷モデルを用いた治療研究を積極的に進める。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルスの影響もあり、海外出張や滞在に伴う経費が予定よりも少額となったためだが、次年度以降の物品費や出張費等に充当予定である。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (5件)

  • [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Memorial Sloan Kettering Cancer Center
  • [国際共同研究] UCL Institute of Ophthalmology(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      UCL Institute of Ophthalmology
  • [雑誌論文] Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors2023

    • 著者名/発表者名
      Nishijima Euido、Honda Sari、Kitamura Yuta、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Azuchi Yuriko、Harada Chikako、Murakami Akira、Matsuda Akira、Nakano Tadashi、Parada Luis F.、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Molecular Therapy

      巻: 31 ページ: 810~824

    • DOI

      10.1016/j.ymthe.2022.11.018

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effects of constitutively active K-Ras on axon regeneration after optic nerve injury2023

    • 著者名/発表者名
      Kiyota Naoki、Namekata Kazuhiko、Nishijima Euido、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Nakazawa Toru、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 799 ページ: 137124

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2023.137124

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes optic neuropathy2022

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki Youichi、Leung Alex、Namekata Kazuhiko、Saitoh Sei、Nguyen Huy Bang、Takeda Akiko、Danjo Yosuke、Morizawa Yosuke M.、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Yoshioka Nozomu、Takebayashi Hirohide、Ohno Nobuhiko、Segawa Takahiro、Miyake Kunio、Kashiwagi Kenji、Harada Takayuki、Ohnuma Shin-ichi、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 8 ページ: eabq1081

    • DOI

      10.1126/sciadv.abq1081

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ASK1 signaling regulates phase-specific glial interactions during neuroinflammation2022

    • 著者名/発表者名
      Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Namekata Kazuhiko、Harada Chikako、Arai Nobutaka、Takeda Kohsuke、Ichijo Hidenori、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 ページ: e2103812119

    • DOI

      10.1073/pnas.2103812119

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic inhibition of collapsin response mediator protein‐2 phosphorylation ameliorates retinal ganglion cell death in normal‐tension glaucoma models2022

    • 著者名/発表者名
      Brahma Musukha Mala、Takahashi Kazuya、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki、Goshima Yoshio、Ohshima Toshio
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 27 ページ: 526~536

    • DOI

      10.1111/gtc.12971

    • 査読あり
  • [学会発表] 神経栄養因子受容体のシグナル伝達経路を活用した神経保護療法の検討2022

    • 著者名/発表者名
      原田高幸
    • 学会等名
      第33回日本緑内障学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Constitutively active Ras promotes protection and axon regeneration in retinal ganglion cells after optic nerve injury.2022

    • 著者名/発表者名
      Kiyota N, Namekata K, Guo X, Kimura A, Nakazawa T, Harada T.
    • 学会等名
      ARVO 2022 meeting
    • 国際学会
  • [備考] 緑内障モデルにおいて病態の進行を予防し、視神経を再生する、新しい遺伝子治療ベクター

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/topics/2022/1208.html

  • [備考] Gene therapy using neurotrophin receptor

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/english/topics/2022/e-1208.html

  • [備考] ASK1シグナルは神経炎症におけるグリア間相互作用を病期特異的に制御する

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/topics/2022/0201.html

  • [備考] ASK1 signaling regulates glial interactions

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/english/topics/2022/e-0201.html

  • [備考] 視覚病態プロジェクト

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html

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公開日: 2023-12-25  

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