| 研究課題/領域番号 |
19KK0231
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山城 隆 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (70294428)
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| 研究分担者 |
青山 剛三 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (00838542)
黒坂 寛 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (20509369)
村田 有香 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (90755068)
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| 研究期間 (年度) |
2019-10-07 – 2023-03-31
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| キーワード | 口蓋裂 / リボソーム病 |
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| 研究実績の概要 |
リボソームの機能障害と疾患との関連が注目されている。リボソームは生体に広く存在するにもかかわらず、その生合成に関わる遺伝子変異で生じる疾患、リボソーム病では、その病態が特定の部位・器官に限局する。特に、骨髄症状とともに、神経堤細胞由来の顎顔面領域における組織の形成不全はリボソーム病の特徴であり、リボソームが有する組織・部位選択的な細胞機能の制御は非常に興味深い。しかし、その分子機構は未だ多くが不明であり、様々なリボソーム関連タンパクの機能がその鍵を握ると考えられている。
我々は、IRUDプロジェクトにて、未診断疾患と考えられるアクロフェイシャルディスオストーシス様患者の新規分子病態の解明を行っており、全ゲノム解析によってその遺伝子変異を検討している。2例の遺伝子解析を行った結果、一例においては、特定のmutationが発見されなかった。もう一例においては、原因遺伝子がATCBであることが同定された。リボソーム生合成に直接関わる分子ではなかったものの、本症例は、両側性唇顎口蓋裂に加え、眼瞼下垂、小腸閉鎖症、心房心室中隔欠損などの症状が認められ、Baraitser-winter症候群であることが明らかになった。この成果については、症例報告としてまとめる予定である。
また、今回同定したACTBのmRNAはzpb1とribosome上で結合することが知られており、RNAの局在に関与することが知られている。ACTBの変異の部位と、この結合タンパクの関連を検討する。リボソーム同様、beta-actinは生体に広く存在するにもかかわらず、なぜ特定の部分に表現型が生じたのか非常に興味深い。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ヒト遺伝子解析の結果、当初、リボソーム関連遺伝子の変異が同定されることを期待していたが、結果的にACTBの変異が見つかった。そのため、この遺伝子の変異が生じさせる病態の検討を更に進めるか、検討を要する。
また、当初予定していたRunx1 mutantにおける表現型におけるリボソーム生合成における役割の検討について、3月に渡米して実験を行う予定であったが、新型コロナの影響でキャンセルとなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒト遺伝子解析の結果、当初、リボソーム関連遺伝子の変異が同定されることを期待していたが、結果的にACTBの変異が見つかった。今後、このACTBがリボソームの生合成との関与について、遺伝子改変動物を作成してさらに探索するかを検討する。
また、当初予定していたRunx1 mutantにおける表現型におけるリボソーム生合成における役割の検討について、3月に渡米して実験を行う予定であったが、新型コロナの影響でキャンセルとなった。渡航の目途が現状ではまだ立っておらず、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現を探索することで、Ribosomal proteinの解析を先行させることとした。すでに、実験は開始している。
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