| 研究課題/領域番号 |
19KK0249
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
伊藤 綾香 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (80508333)
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| 研究分担者 |
菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
原 雄一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任講師 (70709708)
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| 研究期間 (年度) |
2019-10-07 – 2023-03-31
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| キーワード | 慢性炎症性疾患 / リピドーム解析 / 脂質代謝 |
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| 研究実績の概要 |
近年、肥満や動脈硬化、自己免疫疾患など種々の慢性疾患に共通の基盤病態として「慢性炎症」が注目されているが、その分子機構は未だ十分に理解されておらず、特に免疫細胞内の栄養代謝異常の関与は明らかにされていない。研究代表者はこれまでに、抗原提示細胞内の脂質蓄積が炎症、ひいては全身の自己免疫疾患を惹起することを明らかにし、病態の進展過程における免疫細胞内のダイナミックな脂質の質的・量的変化「脂質リプログラミング」の可能性を示唆した。一方、肥満や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）など、過栄養により生じる全身性の慢性炎症に単球・マクロファージ系細胞が関与することが報告されているが、全身の栄養代謝状態と免疫細胞内の栄養代謝状態の関係は全く分かっていない。
本研究では、慢性炎症性疾患の発症・進展に伴う免疫細胞内脂質の量的・質的変化とそのメカニズムを明らかにする。また、代表的な慢性炎症性疾患として、自己免疫疾患と、全身性の脂質代謝異常を有する肥満を比較解析することにより、疾患特異的な、あるいは慢性炎症性疾患に共通の脂質リプログラミングの分子機構を解明し、治療標的としての可能性を検証する。本研究に不可欠な①脂質の網羅的解析、②免疫細胞のシングルセルトランスクリプトーム解析、③細胞内脂質代謝遺伝子の病態における意義の解明の一部は、核内受容体による脂質代謝制御研究の第一人者であるPeter Tontonoz博士（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）との共同研究により遂行する（図1）。本研究の成果により、細胞内脂質代謝という従来にない切り口で疾患特異的な慢性炎症化のメカニズムが明らかになるのみならず、慢性炎症性疾患の新しい診断・予防・治療の提案につながると期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当該期間内には、自己免疫疾患の免疫細胞における解析として、自己免疫疾患モデルマウスより免疫細胞を単離し、シングルセルRNA-seqおよびリピドーム解析を予定していた。モデルマウスの作製および基本的な病態の解析はできたものの、COVID-19の影響により渡米できず、サンプル調製のための基礎検討にとどまっている。
また、免疫細胞内の脂質代謝関連遺伝子の病態生理的意義の解明を計画しており、予備的なトランスクリプトーム解析より得られた候補因子の欠損マウスを入手して準備を進めている。一方、他の候補因子として挙げていたLPCAT3に関しては、共同研究先で使用可能な状態にあるものの、COVID-19の影響により実験が開始できない状態にある。先方の書類手続き等は全て完了しており、Web会議やメールなどでの打ち合わせは順調に進んでいるため、状況が整えば実験を開始できる状態にある。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度以降、以下の研究を計画している。
①慢性炎症性疾患特異的かつ細胞特異的な脂質リプログラミング制御の解明：自己免疫疾患モデルマウスの脾臓、あるいは肥満モデルマウスの脂肪組織より免疫細胞を単離、シングルセルRNA-seqとリピドーム解析を組み合わせることによって、病態特異的な免疫細胞の変化を明らかにする。
②免疫細胞内の脂質が病態発症に与える影響の解明：免疫細胞内の脂質代謝関連候補因子の欠損マウスを用いて、自己免疫疾患や肥満を誘導し、病態の発症・進展への影響を検討する。①により同定、国内で作製するマウスと、共同研究先で既に存在するマウスを用いる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度後半に国際学会への参加と共同研究先への打ち合わせ、実験のために渡米する予定だったが、COVID-19の影響により学会参加はキャンセルに、打ち合わせは延期せざるを得な区なったため、次年度使用額が生じた。
直接訪問の代わりにWeb会議を頻繁に行なっており、共同研究先での研究は国内でできるように進めている。次年度、国内で行う実験に使用し、渡米できるタイミングで共同研究先への訪問と実験を行いたいと考えており、当該年度からの繰越分で補填する必要があるため、当該助成金を使い切る予定である。
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