制御性T細胞機能の分子的基礎に関する研究

2010 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 20002007
• 研究種目: 特別推進研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学 (2011-2012); 京都大学 (2008-2010)
• 研究代表者: 坂口 志文 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (30280770)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2012
• キーワード: FOXP3 / 制御性T細胞 / 自己免疫病 / Tリンパ球 / CTLA-4 / 免疫制御

研究概要

免疫応答に対する"負"の制御は、現代免疫学の重要研究課題のひとつである。その理解は、正常自己組織に対する異常免疫応答としての自己免疫病、逸脱あるいは過剰な免疫反応としてのアレルギー、炎症性腸疾患などの免疫病の理解と治療・予防に繋がる。さらに、自家腫瘍細胞に対する有効な腫瘍免疫の惹起、他人からの移植臓器に対する移植免疫寛容の導入に繋がる。本研究では、抑制的免疫応答制御に中心的役割を果たす制御性T細胞(以下Tregと略)の免疫抑制機構および発生・分化・増殖機構の分子的基礎を明らかにし、ヒトTregの機能操作による病的および生理的免疫応答制御の基礎を確立する。特に、Treg特異的転写因子Foxp3を中心として、Foxp3結合因子の同定によるFoxp3転写複合体の構造解明と抑制的転写プログラムの解明、Foxp3転写複合体が標的とする遺伝子群の同定と機能解析、さらに、Foxp3上流シグナルの解析を行うと共に、鍵となる遺伝子について細胞系列特異的遺伝子欠損マウス〔コンデイショナルノックアウトマウス〕、特定遺伝子変異導入マウス〔ノックインマウス〕の作製により生体でのTreg機能を解析する。これらの研究結果に基づき、Foxp3に制御されるTreg機能分子の機能操作(単クローン抗体、サイトカイン、小分子)による免疫応答制御法を確立する。

研究成果

• [雑誌論文] Complement drives Th-17 cell differentiation and triggers autoimmune disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, M., Hirota, K., Yoshitomi, H., Maeda, S., Teradaira, S., Akizuki, S., Prieto-Martin, P., Nomura, T., Sakaguchi, N., Kohl, J., Heyman, B., Takahashi, M., Fujita, T., Mimori, T., Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 207 ページ: 1135-1143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indispensable role of in vivo suppressive function of FoxP3+ regulatory T cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitoh, A., Ono, M., Naoe, Y., Ohkura, N., Yamaguchi, T, Yaguchi, H., Kitabayashi, I., Tsukada, T., Nomura, T., Miyachi, Y., Taniuchi, I., Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: Immunity. 31 ページ: 609-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4(+) T cells expressing the FoxP3 transcription factor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyara, M., Shima, T., Kitoh, A., Yoshioka, Y., Niwa, A., Taflin, C., Heike, T., Valeyre, D., Mathian, A., Nakahata, T., Yamaguchi T., Nomura, T., Wing, K., Ono, M., Amoura, Z., Gorochov, G., Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: Immunity. 30 ページ: 899-911
  • 査読あり
• [雑誌論文] CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wing, K., Onishi, Y., Prieto-Martin, P., Yamaguchi, T., Miyara, M., Fehervari, Z., Nomura, T., Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: Science. 322 ページ: 271-275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxp3+ natural regulatory T cells preferentially form aggregates on dendritic cells in vitro and actively inhibit their maturation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Onishi, Y., Fehervari, Z., Yamaguchi, T., Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 29 ページ: 10113-10118
  • 査読あり
• [学会発表] Construction of regulatory T cells without FoxP3. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Yamaguchi, A.Kishi, M.Osaki, S.Sakaguchi
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100822-20100827
• [学会発表] Analysis of epigenetic status in regulatory T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: N.Ohkura, M.Hamaguchi, K.Sugimura, A.Tanaka, N.Sasaki S.Sakaguchi
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100822-20100827
• [学会発表] CTLA-4-dependent mechanism of Treg-mediated in vivo and in vitro suppression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: WORLD IMMUNE REGULATION MEETING-III
  • 発表場所: Davos, Switzerland
  • 年月日: 20090322-20090325
• [学会発表] Regulatory T cells for immune tolerance and homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: The 4th Congress of the Federation of Immunology Societies of Asia-Oceania 2008
  • 発表場所: Taipei Taiwan
  • 年月日: 20081017-20081020
• [産業財産権] 4型葉酸受容体も発現を指標とした制御性T細胞の検出方法、及び免疫賦活剤 (2008)
  • 発明者名: 坂口志文
  • 権利者名: 坂口志文
  • 産業財産権番号: 特許,12/339, 129
  • 出願年月日: 2008-12-19
• [産業財産権] 4型葉酸受容体も発現を指標とした制御性T細胞の検出方法、及び免疫賦活剤 (2008)
  • 発明者名: 坂口志文
  • 権利者名: 坂口志文
  • 産業財産権番号: 特許,12/339, 129
  • 取得年月日: 2008-12-19