自然免疫の包括的研究

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20002008
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 審良 静男 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (50192919)
• 研究分担者: 竹内 理 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (10379092) ; 河合 太郎 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (50456935) ; 齋藤 逹哉 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (60456936)
• キーワード: 自然免疫 / Toll-like receptor / 炎症 / 病原体センサー

研究概要

Toll-like receptor (TLR)などの自然免疫受容体刺激により様々な遺伝子の発現が誘導され、炎症応答が惹起される。この経路は様々な分子により精緻に制御され炎症応答がコントロールされている。我々は自然免疫制御のメカニズムを明らかにする目的でTLR刺激により発現が誘導される遺伝子をスクリーニングしZc3h12aとTANKに着目した。Zc3h12aを欠損するマウスを作製すると、自己免疫性炎症性疾患を自然発症した。また、Zc3h12a欠損マクロファージはTLR刺激に対しIL-6やIL-12を過剰産生した。このメカニズムを探るとZc3h12aはRNA結合蛋白質として働き、いくつかの炎症性サイトカイン遺伝子などのmRNAを不安定化する因子として機能することが明らかとなった。更に、Zc3h12aはRNase領域を持ち、実際にRNaseとして機能することがZc3h12aの炎症応答制御に重要であった。
TANK欠損マウスも自己免疫性糸球体腎炎を自然発症した。TANK欠損マクロファージはTLR刺激に対し過剰に炎症性サイトカインを産生したが、TANKはmRNAではなく、TLRシグナル伝達経路を負に制御していることが明らかとなった。また、TANK欠損マウスの病態形成にはIL-6やTLRシグナルが重要であり、慢性的なTLRシグナルの活性化から産生されるIL-6が関わることが考えられた。
このように、今年度の研究により、自然免疫応答の制御機構の一端を明らかにすることが出来た。特に、Zc3h12aによるmRNA制御のメカニズムは新規のものであり、現在そのメカニズムに関し更に検討を加えている。

研究成果

• [雑誌論文] LGP2 is a positive regulator of RIG-I- and MDA5-mediated antiviral responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, Tsujimura T, Fujita T, Akira S, Takeuchi O.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 107(4) ページ: 1512-1517
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR-Dependent viral recognition along with type I IFN positive feedback signaling masks the requirement of viral replication for IFN-(alpha) production in plasmacytoid dendritic cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Y, Kumar H, Koyama S, Kawai T, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: J Immunol. 182(7) ページ: 3960-3964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zc3h12a is an Base essential for controlling immune responses by regulating mRNA decay. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K^*, Takeuchi O^*, Standley DM, Kumagai Y, Kawagoe T, Miyake T, Satoh T, Kato H, Tsuiimura T, Nakamura H, Akira S.
  • 雑誌名: Nature. 458(7242) ページ: 1185-1190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly I:C-induced activation of NK cells by CD8 alpha+ dendritic cells via the IPS-I and TRIF-dependent pathways. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Kumagai Y, Kato H, Guo Z, Matsushita K, Satoh T, Kawagoe T, Kumar H, Jang MH, Kawai T, Tani T, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: J Immunol. 183(4) ページ: 2522-2528
  • 査読あり
• [雑誌論文] TANK is a negative regulator of Toll-like receptor signaling and is critical for the prevention of autoimmune nephritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawagoe T^*, Takeuchi O*, Takabatake Y, Kato H, Isaka Y, Tsujimura T, Akira S.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 10(9) ページ: 965-972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atg9a controls dsDNA-driven dynamic translocation of STING and the innate immune response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T, Fujita N, Hayashi T, Takahara K, Satoh T, Lee H, Matsunaga K, Kageyama S, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Kawai T, Ishii K, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106(49) ページ: 20842-20846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune Interventions of Human Diseases through Toll-Like Receptors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Coban, C., Ishii, K.J., Akira,S
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 655 ページ: 63-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the NLRP3 inflammasome in innate and humoral adaptive immune responses to fungal beta-glucan. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumar, H., Kumagai, Y., Tsuchida, T., Koening, P.A., Satoh, T., Guo, Z., Jang, M.H., Saitoh, T., Akira, S., Kawai, T.
  • 雑誌名: J Immunol. 183(12) ページ: 8061-8067
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Regulation of allergy by innate immune system] Nippon Rinsho.] (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumagai, Y., Akira, S.
  • 雑誌名: Nippon Rinsho. 67(11) ページ: 2055-2061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptors and innate immunity. Biochem Biophys Res Commun. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumar, H., Kawai, T., Akira, S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 388(4) ページ: 621-625
  • 査読あり
• [学会発表] Pathogen Recognition and Signaling in Mammalian Innate Immunity (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira S.
  • 学会等名: NCMLS Sympusium 2009
  • 発表場所: Institute of Biomedical Science, Taiwan
  • 年月日: 2009-11-05
• [学会発表] Zc3h12a, a negative regulator in the TLR response (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira S.
  • 学会等名: Cellular and Cytokine Interactions in Health and Disease 2009
  • 発表場所: The Lsibon Congress Center, Portgal
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] 自然免疫の最近の進歩 (2009)
  • 著者名/発表者名: 審良静男
  • 学会等名: 第17回呼吸器疾患・感染症研究会
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪、大阪
  • 年月日: 2009-08-22
• [学会発表] 自然免疫と炎症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 審良静男
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、兵庫
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] Zc3h12a, a TLR inducible-ribonuclease involved in IL-6mRNA degradation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira S.
  • 学会等名: Singapore-Osaka, 1st Joint SlgN-IFReC Meeting 2009
  • 発表場所: Biopolis, 2 MATRIX Leve14, Singapore
  • 年月日: 2009-06-18
• [学会発表] 自然免疫と自己免疫病 (2009)
  • 著者名/発表者名: 審良静男
  • 学会等名: 第21回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 長良川国際会議場、岐阜
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 自然免疫と獲得免疫 (2009)
  • 著者名/発表者名: 審良静男
  • 学会等名: 第46回日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2009-06-02
• [学会発表] Zc3h12, a TLR inducible-ribonuclease involved in IL-6mRNA dearadation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira S.
  • 学会等名: The First International Kishimoto Foundation Symposium
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2009-05-25
• [学会発表] 自然免疫の最近の進歩 (2009)
  • 著者名/発表者名: 審良静男
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2009-05-21
• [学会発表] ノックアウトマウスを用いた自然免疫機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 審良静男
  • 学会等名: 第56回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ、埼玉
  • 年月日: 2009-05-14
• [学会発表] Negative Regulation of TLR Response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira S.
  • 学会等名: The ASCI/AAP Ioint Meeting
  • 発表場所: The Fairmont Chicago, USA
  • 年月日: 2009-04-25
• [学会発表] 自然免疫による病原体認識とシグナル伝達 (2009)
  • 著者名/発表者名: 審良静男
  • 学会等名: BMC研究会
  • 発表場所: 泉ガーデン、東京
  • 年月日: 2009-04-19
• [学会発表] Sensing of nucleic acids by innate immunity (2009)
  • 著者名/発表者名: Akira S.
  • 学会等名: 13th International Conference on Lymphocyte Activation and Immune Regulation
  • 発表場所: The Fairmont Newport Beach, USA
  • 年月日: 2009-02-05
• [備考]
  • URL: http://hostdefense.ifrec.osaka-u.ac.jp/ja/index.html