研究課題
大腸癌は本邦で最も頻度が高い癌の1つである。一般に固形癌は高齢者に多いが、超高齢化社会に突入する本邦において、当該疾患の重要性は高い。近年、各種組織幹細胞と加齢との関連、組織幹細胞と発癌との関連が報告されている。しかし大腸において、加齢現象の帰結としての組織老化と発癌の関係について、幹細胞の観点から包括的に行った研究はこれまでほとんどなかった。この重要な課題について解明した。本年度は、第9染色体短腕上のCDKN2A遺伝子座(dual-coding gene)にはアミノ酸配列と機能が全く異なる2種類の癌抑制遺伝子、p16^<INK4a>およびp14^<ARF>(マウスではp19^<ARF>に焦点を絞った。両遺伝子産物は加齢マーカーとしても注目されており、p16^<INK4a>は組織幹細胞の加齢現象に深く関わり、p19^<ARF>はp53とともにアンチエイジングと抗腫瘍効果に関与する。結果(1): 腸管上皮幹細胞を単離・培養する方法の基盤を整備した。結果(2)野生型若齢、高齢の2群のマウスを比較することにより、加齢が幹細胞に与える影響を抽出した。今後、p16^<INK4a>過剰発現群、野生型、その他の上流・下流の検討する予定である。これらの研究により、加齢による遺伝子発現変化のうち、p16^<INK4a>が制御する発現変化とp16^<INK4a>非依存的発現変化を明らかにし、また、3群のマウスを用いた化学発癌モデルによる大腸発癌実験を通して、加齢による発癌耐性の影響、p16^<INK4a>の大腸発癌に対する抑制効果とその機序、発癌における同遺伝子のサイレンシング機構の解明が期待される。さらにp19^<ARF>、p16^<INK4a>、p53、RBおよびその上流、下流に位置する遺伝子の発現状況をもとに、pathway解析などを用いた包括的な遺伝子解析への道を拓いた。
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