Duplin/CHD8によるp53の機能抑制と発がんに関する研究

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20012040
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西山 正章 九州大学, 生体防御医学研究所, 研究員 (50423562)
• 研究分担者: 白根 道子 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (90398082) ; 束田 裕一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (90444801) ; 松本 雅記 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (60380531)
• キーワード: 遺伝子 / 発生・分化 / 癌 / 老化

研究概要

クロマチンリモデリング因子CHD(Chromodomain-Helicase-DNA binding domain protein)ファミリーに属する酵素群は、クロマチン構造の変化を介して遺伝子発現の制御に関わると考えられているが、特定遺伝子の発現制御における役割は不明であった。最近申請者は、このファミリーの一つであるCHD8が発生早期に高発現し、がん抑制タンパクp53によるアポトーシスを抑制することを発見した[Nishiyama M, et al., Nature Cell Biol.(2009)]。CHD8はp53とヒストンH1との三量体を形成することによって、p53の転写活性能を抑制し、最終的にアポトーシスを阻害する。つまりCHD8はヒストンH1を呼び込むことによってクロマチン構造を変化させ、p53による転写を抑制することによって、細胞運命をアポトーシスから生存へと180度変化させる。CHD8が欠損すると、p53が異常に活性化してアポトーシスが誘導される。CHD8ノックアウトマウスでは胚発生早期に広範なアポトーシスを来たし死亡するが[Nishiyama M, et al., Mol. Cell. Biol.(2004)]、p53を同時欠損させるとアポトーシスが抑制され、この発生停止が回復した。これらの生化学的・遺伝学的知見により、CHD8は既にクロマチン上に結合しているp53すらも抑制できる"抗p53最終機構"を形成していることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, M., Oshikawa, K., Tsu kada, Y., Nakagawa, T., lemura, S., Natsume, T., Fan, Y., Kikuchi, A., Skoultchi, Al., Nakayama, KI.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 11 ページ: 172-182
  • 査読あり
• [学会発表] Epigenetic control of p53 function by CHD8 through recruitment of histone H1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Nishiyama, Keiichi I. Nakavama
  • 学会等名: THE 21st NAITO CONFERENCE on "Nuclear Dynam ics and RNA [I]"
  • 発表場所: Yatsugatake
  • 年月日: 20080624-27
• [学会発表] EPIGENETIC CONTROL OF p53 FUNCTION BY CHD8 THROUGH RECRUI TMENT OF HISTONE H1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Nishiyama, Yu-ichi Tsukada, Kiyotaka Oshikawa, Tadashi Nakagawa, and Keiichi I. Nakayama
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory The Cell Cycle meeting
  • 発表場所: CSHL
  • 年月日: 20080514-18
• [図書] 実験医学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西山正章, 中山敬一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 細胞工学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西山正章, 中山敬一
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 秀潤社
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html