悪性黒色腫の骨の転移のメカニズムの解明

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20013014
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野田 政樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)
• 研究分担者: 江面 陽一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50333456) ; 早田 匡芳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)
• キーワード: 悪性黒色腫 / JunD / AP-1 / 癌細胞増殖 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 転移

研究概要

癌の進展には、増殖の促進因子と増殖の抑止因子の両面から、悪性化とまだ同時に転移などにおける細胞の機能制御の破綻が問題となる。悪性黒色腫は骨への高い転移能を示すことから、本年度の研究においては癌の増殖に関わる遺伝子群の骨形成に関わる役割についての検討を行った。癌関連遺伝子JunDはその存在が消化管の癌の促進因子であることが知られ、また癌の転移における機能が推察されているが、増殖に関わるこの分子の存在は、一方で分化の抑制に関わることが推察された。JunDを欠失したマウスにおいては骨芽細胞の機能が促進し、このことが増殖の低下とリンクする分化の促進であることが推察された。この作用は、間葉系の細胞由来である破骨芽細胞において増殖の低下と分化の促進として観察されるが一方で、血液由来の細胞である破骨細胞についてはJunDの欠失は全く影響を及ぼさなかった。以上のことから、間葉系細胞の増殖を促進して分化の抑制の鍵となる分子としてJunDの存在が推察された。即ちJunDについて、悪性黒色腫の接着と骨における転移について骨芽細胞の役割の観点から検討する基盤が得られた。更に、anti-proliferative geneのANAについても、その欠失により動物において癌の発生率が増加することから、この分子の欠失の際の分化に対する影響を検討した。ANAの欠失は、骨芽細胞の分化の促進因子であるBMPの活性を高め、また一方でANAの強制発現は、アルカリフォスファターゼを指標としてみたBMPの骨芽細胞の分化に対する働きを抑制したことから、この分子が内因性のBMPに対し抑制的な機能を持つことが推察された。骨への悪性黒色腫の転移においては、局所の微小環境における骨芽細胞の持つ分化の機能の一つとしての成長因子の蓄積が、癌細胞の転移先における増殖を推進させることが考えられている。実際、ANAの欠失マウスにおいては異所性骨化の促進が見られ、このことはANAが局所における骨の形成の抑止に働いており、増殖の抑制と共に癌の転移先としての骨の細胞増殖因子をフィーダーとする癌細胞に対する制御としての支持機能においても、この分子が抑制的な機能を持つことを示唆したものである。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II type 2 receptor blockade increases bone mass (2009)
  • 著者名/発表者名: Izu Y, Mizoguchi F, Kawamata A, Hayata T, Nakamoto T, Nakashima K, Inagami T, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 4857-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] ANA deficiency enhances BMP-induced ectopic bone formation viatranscriptional events (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyai K, Yoneda M, Hasegawa U, Toida S, Izu Y, Hiroaki H, Hayata T, Ezura Y, Mizutani S, Miyazono K, Akiyoshi K, Yamamoto T, Noda M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry ページ: In Dress
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation status of CpG-islands in the promoter regions of signature genes during chondrogenesis of human synovium-derived mesenchymal stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y, Koga H, Muneta T, Sekiya I, Noda M
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatism (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoblastic Bone Formation Is Induced by Using Nanogel-Crosslinking Hydrogel as Novel Scaffold for Bone Growth Factor (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Hasegawa U, Saita Y, Hemmi H, Hayata T, Nakashima K, Ezura Y, Amagasa T, Akiyoshi K, Noda M.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] OPN deficiency suppresses appearance of odontoclastic cells and resorption of the tooth root induced by experimental force application (2008)
  • 著者名/発表者名: Chung CJ, Soma K, Rittling SR, Denhardt DT, Hayata T, Nakashima K, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 214 ページ: 614-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jun D suppresses bone formation and contributes to low bone mass induced by estrogen depletion (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamata A., Izu Y., Yokoyama H., Hayata T., Amagasa T., Wagner E.F., Nakashima K., Ezura Y., Noda M.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 103 ページ: 1037-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient Receptor Potential Vanilloid 4 Deficiency Suppresses Unloading-Induced Bone Loss (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi F., Mizuno A., Hayata T., Nakashima K., Heller S., Ushida T., Sokabe M., Miyasaka N., Suzuki M., Ezura Y., Noda M.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 216 ページ: 47-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the klotho protein in dentin formation and mineralization (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Amizuka N, Oda K, Noda M. Ohshima H. Maeda T
  • 雑誌名: Anatomical Record 291 ページ: 183-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological and elemental analyses of impaired bone mineralization in klotho-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Amizuka N, Oda K, Noda M. Ohshima H. Maeda T
  • 雑誌名: J Anat 212 ページ: 275-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin Negatively Regulates parathyroid hormone receptor signaling in osteoblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Ono N., Nakashima K., Rittling S.R., Schipani E., Hayata T., Ezura Y., Soma K., Denhardt D.T., Kronenberg H.M., Noda M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283 ページ: 19400-19409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ciz, a transcription factor with a nucleocytoplasmic shuttling activity, interacts with C-propeptides of type I collagen (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayata T, Nakamoto T., Ezura Y., Noda M.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 368 ページ: 19400-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and tyrosine phosphorylation of Crk associated substrate lymphocyte type (Cas-L) protein in human neutrophils (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Seo S, Sakai R, Kato T, Kutsuna H, Kurokawa M, Noda M, Miyasaka N, Kitagawa S
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 105 ページ: 121-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoporotic bone formation in mice lacking tob2 ; involvement of Tob2 in RANK ligand expression and osteoclasts differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ajima R, Akiyama T, Usui M, Yoneda M, Yoshida Y, Nakamura T, Minowa O, Noda M, Tanaka S, Noda T, Yamamoto T
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 1313-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of Src homology 3-encoding exon (exon 2) of p130Cas in primary fibroblasts derived from exon 2-specific knockout mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Tazaki T, Miyazaki K, Hiyama E, Nakamoto T, Sakai R, Yamasaki N, Honda Z, Noda M, Miyasaka N, Sueda T, Honda H
  • 雑誌名: Genes Cells 13 ページ: 145-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new Trem family member, Trem14, binds to dead cells and is a DAP12 linked marker for subsets of mouse macrophages and dendritic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hemmi H, Idoyaga J, Suda K Suda N, Kennedy K, Noda M, Aderem A, Steinman RM
  • 雑誌名: Journal of Immunology 182 ページ: 1278-86
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト滑膜由来間葉系幹細胞の軟骨細胞分化過程における主な遺伝子上流CpGアイランドのメチル化状態は定常的に維持される (2008)
  • 著者名/発表者名: 江面陽一、関矢一郎、宗田大、野田政樹
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪、日本
  • 年月日: 20081029-31
• [学会発表] I型コラーゲンC-プロペプチドは、骨形成抑制因子Cizと結合する (2008)
  • 著者名/発表者名: 早田匡芳、中元哲也、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪、日本
  • 年月日: 20081029-31
• [学会発表] 交感神経β刺激による骨吸収と骨形成にオステオポチンは必要である (2008)
  • 著者名/発表者名: 長尾雅史、斎田良知、永田純史、伊豆弥生、早田匡芳、辺見弘明、江面陽一、黒澤尚、野田敏樹
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都、日本
  • 年月日: 20081023-24
• [学会発表] アドレナリンβ2受容体遺伝子欠損の高週令(1年)マウスにおけるPTHによる骨形態計測学的検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 羽生亮、斎田良知、伊豆弥生、竹田秀、江面陽一、黒澤尚、野田政樹
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都、日本
  • 年月日: 20081023-24
• [学会発表] AP-1構成因子であるJunDは骨量増加を抑制し、エストロゲン欠乏による骨量減少に関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 川俣綾、野田政樹、天笠光雄
  • 学会等名: 第53回日本口腔外科学会学術大会
  • 発表場所: 徳島、日本
  • 年月日: 20081020-21
• [学会発表] 破骨細胞特異的Dicer欠損は破骨細胞分化を抑制し骨量を増加させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 溝口史高、伊豆弥生、早田匡芳、辺見弘明、中島和久、中村貴、Brian Harfe、加藤茂明、宮坂信之、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第36回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京、日本
  • 年月日: 20081017-18
• [学会発表] Identification and characterization of a Trenn-like molecule expressed on mouse splenic DCs and macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Hemmi H., Idoyaga J., Suda K Suda N., Noda M., Steinman R.M.
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Dendritic Cells
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20081001-05
• [学会発表] Increased Expression of Osteopontin in Peripheral Blood Mononuclear Cells is Associated with Alteration in the Fractions of Lymphocytes in Hindlimb-unloaded Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Ezura Y., Nagata J., Hemmi H., Hayata T, Nakamoto T., Noda M.
  • 学会等名: The 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20080912-16
• [学会発表] Interaction of Ciz, a Nucleo-cytoplasmic Shuttling transcription factor with C-propeptides of type I collagen (2008)
  • 著者名/発表者名: Hayata T., Nakamoto T., Ezura Y., Noda M.
  • 学会等名: The 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20080912-16
• [学会発表] Deficiency of the Nucleocytoplasmic Shuttling Protein CIZ Suppresses K/BxN Serum-Induced Model of Rheumatoid Arthritis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T., Mizogucni Izu Y., Hayata T., Ezura Y., Mathis D., C. Benoist, Miyasaka N., Noda M.
  • 学会等名: The 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20080912-16
• [学会発表] Angiotensin II type 2 receptor blockade increases bone mass (2008)
  • 著者名/発表者名: Izu Y., Hayata T., Mizoguchi F. Kawamata A., Nakamoto T., Ezura Y., Noda M.
  • 学会等名: The 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20080912-16
• [学会発表] Aging dependent and independent effects of b2 adrenergic receptor signaling on bone formation induced by intermittent PTH treatment in female mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R., Saita Y., Nagata J., Izu Y., Hayata T, Henmi H., Takeda S.,Ezura Y., Kurosawa H., Noda M.
  • 学会等名: The 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20080912-16
• [学会発表] Nanotechnological Scaffold with Combination, of Prostaglandin E2 Receptor EP4 Agonist and rhBMP2, Enhances Bone Repair in the Defect of Mouse Calvarium Bone (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamolratanakul P., Kawamata A., Yamamoto Y., Ezura Y., Akiyoshi K., Amagasa T., Noda M.
  • 学会等名: The 30th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20080912-16
• [学会発表] 尾部懸垂マウス大腿骨における網羅的遺伝子発現の部位別解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 江面陽一、永田純史、野田政樹
  • 学会等名: 第28回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 東京、日本
  • 年月日: 20080725-27
• [学会発表] 核-細胞質シャトリングタンパク質Cizは、I型コラーゲンのC-プロペプチドと相互作用する (2008)
  • 著者名/発表者名: 早田匡芳、中元哲也、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第28回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 東京、日本
  • 年月日: 20080725-27
• [学会発表] アンギオテンシンIItype2受容体阻害剤は骨量を増加させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 伊豆弥生、早田匡芳、中元哲也、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第28回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 東京、日本
  • 年月日: 20080725-27
• [学会発表] ANAは骨芽細胞におけるBMP2シグナルのネガティウフィードバックに関与し骨形成を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮井健太郎、野田政樹
  • 学会等名: 第28回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 東京、日本
  • 年月日: 20080725-27
• [学会発表] Osteoblast-specific constitutive activation of PTH/PTHrP receptor enhances marrow-ablation-induced osteoprogenitor activities (2008)
  • 著者名/発表者名: Ono N., Nakashima K., Schipani E., Hayata T., Ezura Y., Soma K, Kronenberg H. M., Noda M.
  • 学会等名: International Association for Dental Research General Session
  • 発表場所: Toronto, Ganda
  • 年月日: 20080702-05
• [学会発表] Osteoclast Specific Dicer Deficiency Suppress Osteoclast Differentiation and Increase Bone Mass (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi F., Izu Y., Hayata T., Hemmi H., Nakashima K., Nakamura T.,Kohsaka H., Miyasaka N., Harfe B., Kato S., Ezura Y., Noda M.
  • 学会等名: 2nd International Conference of Osteoimmunology (Aegean Conferences)
  • 発表場所: Rhodes, Greece
  • 年月日: 20080608-13
• [学会発表] A role of ANA in osteoblast and in bone formation (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyai K., Yoneda M., Hayata T Ezura Y., Nakashima K., Yamamoto T., Mizutani S., Noda M.
  • 学会等名: Harvard School of Dental Medicine Student Research Day 2008
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2008-04-22
• [学会発表] Ovariectomy induced bone loss was prevented by the deficiency of JunD which reduces basal levels of bone mass (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamata A., Izu Y., Yokoyama H., Hayata T., Amagasa T., Wagner E. F., Nakashima K., Ezuria Y., Noda M.
  • 学会等名: Harvard School of Dental Medicine Student Research Day 2008
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 2008-04-22