レドックス制御分子による癌細胞の増殖・死の調節機構の研究

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20013019
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 増谷 弘 京都大学, ウイルス研究所, 准教授 (50252523)
• キーワード: thioredoxin / thioredoxin 2 / TBP-2 / redox / cancer / metabolism / cell cycle / oxidative stress

研究概要

酸化ストレスによるDNA損傷やシグナルは細胞の増殖・分化・細胞死の調節に重要な影響を及ぼし、一方、細胞側の抗酸化や酸化還元(レドックス)による調節は、活性酸素の消去による障害の防御のみならず、細胞増殖および細胞死の調節に関与している。細胞周期と細胞死調節に必須の役割を果たすレドックス調節因子thioredoxin(TRX)、ミトコンドリアに局在して細胞死調節に関わるthioredoxin 2(TRX2)、および癌抑制因子的性格を持つthioredoxin binding protein-2(TBP-2)に注目して、癌における細胞システムの制御と破綻の機構をレドックスの観点から解析を行った。今年度の成果は(1)TRX誘導物質として青じその香り成分ペリルアルデヒドを同定した。ペリルアルデヒドや不飽和アルデヒドによるチオレドキシン遺伝子発現誘導の分子機構を明らかにした。この成果は酸化ストレス軽減による発癌予防につながる可能性がある。(2)チオレドキシン細胞周期制御蛋白cyclin D1の発現調節を行うことにより細胞生存調節を行っていることを明らかにした。さらに、チオレドキシンはMAPキナーゼシグナル伝達に重要な役割を果たすことを明らかにした。この結果は、チオレドキシンシステムの制御により、癌細胞の増殖が抑制できる可能性を示す。(3)TBP-2ノックアウトマウスの解析により、TBP-2はインシュリン分泌制御と糖脂質代謝に重要な転写因子peroxisome proliferator activator receptor(PPAR)・のシグナル制御を行うことを明らかにした。この成果は発癌と代謝制御の関連や、また癌抑制作用を持つTBP-2の分子機構を解析するための重要な手がかりとなると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Fragrant Unsaturated Aldehydes Elicit Activation of the Keapl/ Nrf2 System Leading to the Up-regulation Of Thioredoxin Expression and Protection against Oxidative Stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Masutani H, Otsuki R, Yamaguchi Y, Takenaka M, Kanoh N, Takatera K, Kunimoto
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin Binding Protein-2 (TBP-2)/ Txnip is a Criticat Regulator of Insulin Secretion and PPAR Function (2009)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Yoshihara E, Bizen-Abe A, Liu W, Watanabe M, Yodoi J, and Masutani H.
  • 雑誌名: Endocrinology 150 ページ: 1225-1234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of thioredoxin-binding protein 2 in the antitumor activity of CD437 (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Tsuchiya H, Sakabe T, Watanabe Y, Hoshikawa Y, Kurimasa A, Itamochi H, Harada T, Terakawa N, Masutani H, Yodoi J. Shiota G
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 2485-2490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin-1 promotes survival of cells exposed to S-nitrbsoglutathione : Correlation with reduction of intracellular levels of nitrosothiols and up-regulation of the ERK1/2 MAP Kinases (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai RJ, Ogata FT, Batista WL, Masutani H, Yodoi J. Debbas V, Augusto O, Stern A, Monteiro HP.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 233 ページ: 227-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cells derived from TBP-2-deficient mice are defective in inducing T cell responses (2008)
  • 著者名/発表者名: Son A, Nakamura H, Okuyama-H, Oka S, Yoshihara E, Liu W, Matsuo Y,Koads N, Masutani H, Ishii Y, Iyoda T, Inaba K, Yodoi J
  • 雑誌名: Eur J Immunol 38 ページ: 1358-1367
  • 査読あり
• [学会発表] Thioredoxin Binding Protein-2 is a key regulator of mitochondrial energy production and membrane potential (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara E, Fujimoto. S, Inagaki N, Yodoi J, and Masutani H
  • 学会等名: Keystone symposium, Cell Death Pathways
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 年月日: 20090322-27
• [学会発表] TBP-2欠損の肥満・糖尿病モデルマウスは肥満になるが、高血糖にはならない (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉原栄治、藤本新平、稲垣暢也、淀井淳司、増谷弘
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸(神戸国際会議場)
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Transmembrane thioredoxin-related protein in the endoplasmic reticulum : substrate recognition by TMX and its role in the inflammatory response (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Matsuo, Kana Suzuki, Aoi Son, Hiroaki Okayama, Hajime Nakamura, Hiroshi Masutani, Junji Yodoi
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸(神戸国際会議場)
  • 年月日: 2008-12-11
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kvoto-u.ac.jp/virus/kanbou.html