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癌などの悪性腫瘍に共通してみられる特徴として、代謝異常があげられる。我々は、脂質代謝に関わる酵素の一つ、ATPクエン酸リアーゼ(ATP citrate lyase ; ACLY)に注目し、肺腺癌における役割と治療標的としての可能性を検討した。ACLYは細胞質内においてクエン酸を脂肪酸前駆体であるアセチルCoAに変換することによりde novo脂肪酸合成を促進する酵素であるが、解糖系と脂質代謝を連結するため代謝全体のバランスにも関与する。
昨年度は、肺腺癌組織と正常組織を用いて、ACLYについてreal time PCR、ウエスタンブロット、免疫組織化学、酵素活性など測定し、ACLYは正常組織に比ベて、癌において有意に発現が高く、また高度にリン酸化されていることがわかった。162例の肺癌患者の組織標本を調べた結果、ACLYのリン酸化は臨床病期、組織学的分化度と相関し、予後不良因子であった。A549細胞株をヌードマウスに移植し、腫瘍に直接ACLYに対するRNAiを投与すると、有意に腫瘍体積の減少を認め、ACLYは肺癌の進行に深く関与しており、新しい治療標的としての可能性が示唆された。21年度はACLYの阻割による抗癌効果のメカニズムについて調べ、癌細胞株のなかでもACLYの阻害に感受性を示し、細胞死が誘導される細胞群と非感受性で増殖抑制効果を示さない細胞群があることがわかった。現在これらの感受性を制御している分子を探索中である。
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