研究課題
リソホスファジン酸(LPA)は極めて簡単な構造の脂質性分子であるが、癌細胞の増殖、運動の重要な制御因子である。我々はLPA受容体アンタゴニスト(Ki16425)の開発に成功し、このLPAアンタゴニストが浸潤能の高い膵臓癌細胞、グリオーマの遊走、浸潤活性を著明に抑制することを見いだしている。我々はまた、受容体アンタゴニスト以外にもLPA1受容体を介した癌細胞の遊走、浸潤応答に対する抑制性シグナルを探索してきた。そこで、今年度は、LPA1受容体に対する抑制シグナルとしで、S1P2受容体、β-アドレナリン受容体を介した抑制を中心に解析した。LPA1受容体アンタゴニストKi16425が実際にインビボでも有効であるかどうかも調べた。その結果、(1)S1P2受容体刺激はLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介したLPA作用の抑制機能に関して三量体G蛋白、低分子G蛋白(T19-rhoA、T17-rac1,Rap-GAP)の変異遺伝子などの発現実験、それぞれのG蛋白質に対するsiRNAを用いた解析により、三量体G蛋白質ではG12/13が、低分子G蛋白質ではRhoの関与が示唆された。(2)最近、Rhoを介したシグナルにはPTENの関与が報告されている。そこで、PTEN欠損のグリオーマ(U87など)とPTENを発現するグリオーマでのS1P作用を比較した結果、PTEN欠損のグリオーマでもS1Pの抑制作用は確認され、S1P作用におけるPTENの関与は否定的であった。(3)LPA1受容体を介した細胞運動(遊走、浸潤)に対してβ-アドレナリン/cAMPも抑制応答を発揮する。この機構作用を解析した結果、S1Pと異なりPTEN欠損のグリオーマで抑制され、β-アドレナリン作用にはPTENの関与が示唆された。現在、この作用機構の詳細を解析している。(4)膵臓癌細胞を腹腔内に接種すると腹膜播種が観察される。Ki16425を定期的に経口投与すると生存、腹膜播種の程度が弱いながら抑制される。現在、さらに例数を増やし解析を継続している。
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Vase Pharmacol 50
ページ: 178-184
Carcinogenesis 30
ページ: 457-465
J Immunol 182
ページ: 3243-3251
Biochem Biophys Res Commun 366
ページ: 963-968
Biochem Biophys Res Commun 367
ページ: 509-515
J Bone Miner Res 23
ページ: 1129-1139
J Immunol 181
ページ: 5111-5119
ページ: 7332-7340
http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html
