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研究代表者らは、がん細胞の組織内浸潤、転移に必須の因子と以前より考えられている金属要求性蛋白分解酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化を制御することが、近年の研究で示唆されている血液線維素溶解系(線溶系)因子群の生体内がん増殖、病態形成上での機能解析を本特定領域研究の中で進めてきている。昨年度までに代表者らは、マウス生体中において潜在酵素であるpro-MMPからのMMPの生成が、線溶系因子プラスミノーゲン(Plg)の活性化とプラスミンの生成によって制御されていること、さらに遺伝子組み換え型組織型Plgアクチベーター(tPA)の投与により、組織中のMMPの活性化が誘導され、さらにこのプロセスにより主に骨髄ストローマからの分泌が示唆されている細胞増殖因子Kit-ligand(Stemcell factor)の膜型から可溶型へのプロセシングの過程が促進されること等を解明した。今年度の研究で、マウス悪性リンパ腫細胞の生体内増殖が、tPAの投与によって促進されること、さらにこの機序として、線溶系の酵素活性が、MMPの活性制御を介して、腫瘍細胞または造血系、血管内皮系細胞を含む各種組織前駆細胞の動員あるいは組織内浸潤を制御していることが示唆された。また、これに加え代表者らは、がん増殖に寄与することで知られる生体因子である血管内皮増殖因子、またはケモカインCXCL12の生体内供給媒体となる血小板、またはその他の骨髄由来細胞の産生、増殖及び組織内浸潤が、MMP-9の活性によって制御されていること等を報告した。線溶系、そしてMMP活性を介した骨髄由来の各種細胞の末梢組織への動員と血管新生、がん増殖との関連性を示した本研究成果は、各種線溶系因子群、また骨髄由来細胞動員の制御因子群が、がん治療の新たな分子標的となり得ることを示唆している。
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