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癌抑制遺伝子p53は細胞周期の制御や、アポトーシス誘導に重要な役割を果しているが、その生理機能と調節機構の詳細ははっきりしない。特に、p53転写活性の調節についての情報は極めて少ないのが実状である。我々は、Ras responsive element binding protein 1(RREB1)と呼ばれる機能未知の転写因子がp53の発現を転写レベルで制御していることを見いだした。まずp53のプロモーターを用いたレポーターアッセイの解析から、RREB1がp53のプロモーター領域のうちCPEと呼ばれる配列を介して、p53の転写活性を促進することを明らかにした。またクロマチン免疫沈降法を用いた解析から、DNA損傷によりRREB1はp53のプロモーターにリクルートされp53のプロモーター活性を誘導するが、RREB1の発現抑制によりp53のプロモーター活性が顕著に抑制されることが明らかとなった。その結果、p53のmRNAと蛋白質レベルの発現も明らかに減少した。それに伴って、p53によって制御を受けている下流遺伝子の発現もその多くが低下した。さらにRREB1のsiRNAを用いることで、DNA損傷によるp53依存性アポトーシス誘導が著しく低下した。これらの結果から、RREB1はp53の転写制御を介して、DNA損傷によるアポトーシスを誘導することが明らかになった。今後は、RREB1がどのような機序でDNA損傷に応答して転写活性を上げるのかについて解明していきたい。
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