細菌ベクターを用いた新規がんワクチン療法の開発

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20015019
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 西川 博嘉 三重大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (10444431)
• キーワード: 癌ワクチン療法 / CD4^+CD25^+制御性T細胞 / CD8+細胞傷害性T細胞 / Toll様受容体 / 弱毒化サルモネラ菌 / GITRシグナル

研究概要

本研究において、細菌ベクター、細菌菌体成分由来分子を用いて、ヒト及びマウスモデルにて、制御性T細胞(Treg)の抗腫瘍免疫応答抑制作用を解除し、効果的に腫瘍抗原特異的T細胞応答を誘導しえるかを検討した。
我々が開発したCD4^+CD25^+Treg免疫抑制活性の新規アッセイ方法により、細菌ベクター(S. typhimurium-NY-ESO-1)を用いて、末梢血CD4^+T細胞よりCD4^+CD25^+Treg存在下に、ヒト癌・精巣抗原NY-ESO-1特異的CD4^+ヘルパーT細胞(Th)の誘導の可否を測定することで、S. typhimuriumのTregの免疫抑制解除の可能性を検討した。S. typhimurium-NY-ESO-1は、CD4^+CD25^+Treg存在下にNY京ESO-1特異的Thを誘導した。また、S. typhimuriumのTregの免疫抑制解除の詳細なメカニズムを検討し、IL-6及びGITRシグナルが極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした。
この解析結果を踏まえて、マウスモデルにてGITR分子シグナルを新規がんワクチン療法へ応用する可能性を検討した。すなわち、GITR ligand(GITRL)を作製し、腫瘍抗原分子と共に免疫することにより、腫瘍抗原特異的CD8^+T細胞誘導、腫瘍(腫瘍抗原発現株)拒絶効果の増強効果を検討した。腫瘍抗原とGITRLの共免疫により、腫瘍抗原特異的CD8^+T細胞誘導、腫瘍拒絶効果の増強が認められた。また認められた腫瘍拒絶効果の増強は、GITRシグナルによりTreg抵抗性の腫瘍抗原特異的CD8^+T細胞が誘導されたことによることを、抗原特異的細胞を同定する腫瘍抗原ペプチド/MHCマルチマーを用いてsingle cellレベルで明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Regulatory T cell-resistant CD8^+T cells induced by GITR signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Kato T, Hirayama M, Orito Y, Sato E, Harada N, Gnjatic S, Old LJ, Shiku H
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 5948-5954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of regulatory T cell-resistant helper CD4^+ T cells by bacterial vector (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Tsuji T, Jager E, Briones G, Ritter G, Old LJ, Galan JE, Shiku H , Gnjatic S
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 1404-1412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term phenotypic, functional and genetic stability of cancer-specific T-cell receptor (TCR) αβ, genes transduced to CD8^+ T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiasa A, Hirayama M, Nishikawa H, Kitano S, Nukaya I, Yu SS, Mineno J, Kato I, Shiku H.
  • 雑誌名: Gene Therapy 9 ページ: 695-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Vaccine (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Shiku S
  • 雑誌名: Nippon Rinshio 66 ページ: 1867-1872
• [雑誌論文] Rapid αβ TCR-mediated responses in γδ T cells transduced with cancer-specific TCR genes
  • 著者名/発表者名: Hiasa, A, Nishikawa H, Hirayama M, Kitano S, Okamoto S,Chono H, Yu SS, Mineno J, Tanaka Y, Minato N. Kato I, Shiku S
  • 雑誌名: Gene Therapy (In Press)
  • 査読あり
• [学会発表] Effector T cell development by GITR signaling in the presence of CD4^+CD25^+ regulatory T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉、加藤琢磨、珠玖洋
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081201-03
• [学会発表] GITR signaling induces regulatory T cell-resistant antigen-specific CD8^+T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉、加藤琢磨、平山倫子、織戸由貴、原田直純、珠玖洋
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] Immune response of cancer-testis antigen MAGE-A4-specific CD4^+T cell (2008)
  • 著者名/発表者名: 平山倫子、西川博嘉、珠玖洋
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] Safety and immune responses of combination cancer vaccine of CHP-NY-ESO-1 and CHP-HER2 for esophageal cancer patients (2008)
  • 著者名/発表者名: 青木雅俊、上田修吾、西川博嘉、平山倫子、北野滋久、池田裕明、金井陸行、高林有道、佐藤永一、竹井謙之、片山直之、珠玖洋
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] T細胞療法の2つの新たなアプローチ (2008)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉、珠玖洋
  • 学会等名: 第36回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081017-18
• [学会発表] Regulatory T cell-resistant CD8^+T cells induced by GITR signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Kato T, Harada N, Gnjatic S, Ritter G, Old LJ, Shiku H
  • 学会等名: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • 発表場所: New York, NY USA
  • 年月日: 20080915-17
• [学会発表] Vaccination with CHP-NY-ESO-1 to esophageal cancer patients elicits high-affinity NY-ESO-1-specific CD8^+ CTLs recognizing tumor cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M, Nishikawa H, Aoki M, Ueda S, Kanai M, Takabayashi A, Sato E, Kacievama S, Shiku H
  • 学会等名: Cancer Immunology & Immunotherapy
  • 発表場所: New York, NY USA
  • 年月日: 20080915-17
• [学会発表] サルモネラベクターを用いた新規がんワクチン療法の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西川博嘉、珠玖洋
  • 学会等名: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20080702-03
• [学会発表] 癌・精巣抗原NY-ESO-1に対する液性免疫応答の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀早穂子、西川博嘉、平山倫子、井口晶子、影山慎一、花桐武志、安元公正、上中明子、中山睿一、渡邊友紀子、葛島清隆、珠玖洋
  • 学会等名: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20080702-03
• [学会発表] CHP-NY-ESO-1タンパクワクチン細胞性免疫療法の解析とエピトープ同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平山倫子、西川博嘉、堀早穂子、井口晶子、影山慎一、珠玖洋
  • 学会等名: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20080702-03
• [学会発表] 動物モデルを用いたがん・精巣抗原NY-ESO-1特異的免疫応答解析システムの樹立とCHP-NY-ESO-1による特異的T細胞の誘導 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村岡大輔、原田直純、笹田衣子、西川博嘉、上中明子、中山睿一、珠玖洋
  • 学会等名: 第12回基盤的癌免疫研究会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20080702-03
• [学会発表] Rapid αβ TCR-mediated responses in γδ T cells transduced with cancer-specific TCR genes (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiasa, A, Nishikawa H, Hirayama M, Kitano S, Okamoto S,Chono H, Yu SS, Mineno J, Tanaka Y, Minato N. Kato I. Shiku S
  • 学会等名: 99th Annual Meeting of AACR
  • 発表場所: San Diego, CA USA
  • 年月日: 20080412-16
• [学会発表] Functional analyses of T cells transduced with MAGE-A4_<143-151>-specific αβ type TCR genes (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M, Hiasa A, Nishikawa H, Shirakura Y, Ikeda H, Kitano S, Nukaya I, Yu SS, Mineno J, Ito M, Kato I Shiku H
  • 学会等名: 99th Annual Meeting of AACR
  • 発表場所: San Diego, CA USA
  • 年月日: 20080412-16
• [学会発表] Combination cancer vaccine of CHP-NY-ESO-1 and CHP-HER2 with immuno-adjuvant, OK-432, for chemorefractory metastatic or recurrent esophageal cancer patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Aoki M, Nishikawa H, Hirayama M, Kitano S, Hayashi E, Kanai M, Takabayashi A, Shiku H. Kageyama S
  • 学会等名: 99th Annual Meeting of AACR
  • 発表場所: San Diego, CA USA
  • 年月日: 20080412-16
• [備考]
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/cancervac/index.html
• [産業財産権] Methods for Stimulating an Immune Response Using Bacterial Antigen Delivery System (2008)
  • 発明者名: Galan, JE. ; Old, LJ ; Nishikawa, H ; Ritter, G ; Gnjatic, S
  • 権利者名: Ludwig Institute For Cancer Research
  • 産業財産権番号: 12/083,188
  • 出願年月日: 2008-04-04
  • 外国
• [産業財産権] Induction of Regulatory T Cell-resistant Helper CD4+ T Cells (2008)
  • 発明者名: Nishikawa, H ; Takemasa, T ; Ritter, G ; Old, II ; Galan, JE.
  • 権利者名: Ludwig Institute For Cancer Research
  • 産業財産権番号: 12/262831
  • 出願年月日: 2008-10-31
  • 外国