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肝細胞がんや食道がん組織のほとんどで発現が亢進しているガンキリンは、Rb、Cdk4、プロテアソームのサブユニットS6b、MDM2等と結合し、重要ながん抑制蛋白質Rbとp53の分解を促進するがん蛋白質である。さらに肝細胞でがん抑制的に働くといわれるNF-kappaBにも結合し、ヒストン脱アセチル化酵素に依存しその活性を抑制する。そこで、本研究ではガンキリンの発現あるいは機能を抑制することによるがん治療法の開発を試みた。
1. 新しいDrug Delively Systemを用いたガンキリン抑制剤のin vitro抗腫瘍活性の検討 : ガンキリンアンチセンスpeptide nucleic acid(PNA)を直接細胞膜透過性分子に共有結合させ細胞内導入した。ガンキリンを高発現しているヒト悪性腫瘍細胞株U2-OSの培養液に添加したところ、濃度依存性に細胞増殖が抑制された。これが製剤の毒性によるものかどうか、発現抑制のかからない変異ガンキリンmRNAを導入して確認中である。また、アンチセンス配列についても他の部位を検討中である。
2. 治療効果判定のためのモデル系の確立 : ガンキリンを肝細胞で高発現させようとしたが、発現の上昇はわずかであり、肝臓腫瘍の発生には長期間を要した。そこでトランスジェニックマウスに発がん剤DENを投与して、肝細胞がんの発生促進を試みたところ、血管腫の発生が促進された。この原因を解析中である。また、発生初期から腫瘍の変化をモニターできるように導入遺伝子を工夫し、トランスジェニックマウスを作成中である。
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