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1.テロメラーゼ阻害剤MST-312の制がん作用機序:MST-312はがん細胞の特に短いテロメアですみやかにDNA損傷(telomere dysfunction-induced foci:TIF)を誘導した。テロメラーゼ触媒サブユニットhTERTを過剰発現させてテロメアを伸長させるとTIF形成が抑制された。MST-312は染色体碗部でのDNA鎖切断も誘導するが、これはテロメア伸長では抑制されず、核膜蛋白質ラミンAの発現が低いがん細胞ほど顕著に生じることを見出した。2.テロメア伸長因子タンキラーゼ1の阻害による制がん:タンキラーゼ1のノックダウンもしくは優勢不活変異体発現を、BRCA1/2のノックダウンと組み合わせることにより、がん細胞の合成致死性(synthetic lethality)が誘導されることを見出した。昨年度までに構築した蛍光イメージング法を用いてタンキラーゼ1阻害物質を探索し、4種類のポジティブ化合物を同定した。3.がん細胞におけるテロメア動態制御ネットワーク:昨年度に引き続き、ヒトがん細胞パネルを用いて種々のテロメア・老化関連因子の発現量、テロメア長などを定量数値化し、Telomere Fingerprint Database (TFD) を構築した。今年度は特にDNA損傷応答因子の蛋白質発現を中心にデータを拡充した。これらを階層クラスタリングすると、物理的相互作用や機能的関連性が強いパラメータ群は互いに近位に配座した。4.早老症責任遺伝子の発現・機能と抗がん剤感受性: RecQへリカーゼWRNはウェルナー早老症候群の責任遺伝子である。前述のTFDを用いた薬剤反応性相関解析により、WRNおよびテロメア結合蛋白質POT1の蛋白質発現がいずれも低いがん細胞は、ビンカアルカロイドやタキサン系化合物などの微小管標的抗がん剤に高感受性を示すことを見出した。
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