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神経系前駆細胞(神経幹細胞)は多分化能を有するが、その分化方向は発生過程の時期によって大きく変化する。大脳新皮質において神経系前駆細胞は、時間を追って順次各種のニューロン(6層→5層→4層→2/3層)を産生し、その後にアストロサイトなどのグリア細胞を産生する。この分化運命の変化のタイミングは、各種ニューロンやグリアの数の決定に重要である。運命変化の制御において、幹細胞は細胞自律的な要素により発生における「時間」を計っていると考えられているが、そのメカニズムについては多くが明らかになっていない。前年度までに、5、6層のニューロンが産生されている時期からRing1Bを欠損させると、その時産生されていた早期ニューロン(5、6層)が増え、後期ニューロン(2/3/4層)が減ることを見出した。これは、Polycombはニューロン分化期からグリア分化期への転換だけでなく、ニューロン分化期内での時期依存的な運命転換(産み出すニューロンの種類の転換)においても重要な役割を果たすことを示唆している。そこで、本年度は「Polycomb構成因子ノックアウトによる早期ニューロンの増加と後期ニューロンの減少はどのようなメカニズムによるのか」を中心に検討を進めた。その結果、早期ニューロンの増加は、早期ニューロン産生時期の延長によることが明らかになった。さらにこの分子メカニズムについても検討を行ったところ、Fezf2プロモーターにおけるhistoneH3K27のトリメチル化量がin vitro、in vivoどちらにおいても発生時期依存的に上昇していた。
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