創薬標的分子としての新規γセクレターゼ活性制御因子群の解析

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20023007
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
• キーワード: アルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 膜内配列切断

研究概要

γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生の最終段階を担うプロテアーゼである。しかしその単純な阻害はNotchシグナル抑制による副作用を呈することが示されている。これまでにγセクレターゼ活性に対して、『基質特異性』を与える何らかの分子機構の存在が予想されており、APP特異的な切断活性制御機構は副作用のない新たなAD創薬標的分子機構として期待されている。申請者はRNA干渉法(RNAi)の効率がすぐれ、かつγセクレターゼ活性を持つことが当研究室において示されているショウジョウバエS2細胞を用い、ゲノムワイドなRNAiスクリーニング法によりγセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子を同定することを着想・遂行した。約6700個の遺伝子に対するdsRNAiライブラリーを用い複数次にわたるスクリーニングを行い、10数個のγセクレターゼ活性制御因子(γ-secretase modulator ; GAMMO)の同定に成功した。今年度、本特定領域においては、これらGAMMOの生理的機能の解析と、γセクレターゼ活性に基質特異性を付与する分子機構の解明を目指して研究を遂行した。特にNotchの切断に特異的に必要な遺伝子GAMMO3/Surf4について検討を進め、Surf4はNotchがERからGolgiへ輸送されるベジクルに取り込まれるために必要なレセプター分子であることが明らかとなった。また機能未知の遺伝子GAMMO5についても検討を進め、GAMMO5のノックダウンによりERと微小管の形態が異常となることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Secretase inhibitors and modulators for Alzheimer's disease treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: Expert Revews in Neurotherapeutics (掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminal PAL motif and transmembrane domain 9 of Presenilin 1 are involved in the formation of the catalytic pore of the gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato C, Takagi S, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 28 ページ: 6264-6271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both Notchl and Notch2 contribute to the regulation of melanocyte stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Masuda S, Sata M, Saito T, Lee SY, Yanagimoto-Sakata M, Tomita T, Iwatsubo T, Natsugari H, Kurokawa M, Ogawa S, Chiba S
  • 雑誌名: Pigment Cell Research 21 ページ: 70-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Ca2+ disruption in Alzheimer's disease by presenilin regulation of InsP(3) receptor channel gating (2008)
  • 著者名/発表者名: Cheung KH, Shineman D, Muller M, Cardenas C, Mei L, Yang J, Tomita T, Iwatsubo T, Lee VM, Foskett JK
  • 雑誌名: Neuron 58 ページ: 871-883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptides inhibiting specific cleaving activities of presenilins (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: Expert Opinion in Patents 18 ページ: 1097-1100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of Nsubstituted spiro[benzoxazepine-piperidine] Abeta-peptide production inhibitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Laras Y, Pietrancosta N, Tomita T, Iwatsubo T, Kraus JL
  • 雑誌名: Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 23 ページ: 996-1001
  • 査読あり
• [学会発表] Fuldentification and analysis of a substratespecific genetic modulator for gammasecretase activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T, Iwatsubo T
  • 学会等名: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081202-03
• [学会発表] Both the N and C-terminal fragments of Presenilin 1 participate in the formation of the catalytic pore in gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Sato C, Takagi S, Iwatsubo T
  • 学会等名: Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
  • 発表場所: ワシントンDC、米国
  • 年月日: 20081115-19
• [学会発表] Identification and analysis of a substrate-specific genetic modulator for gammasecretase activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Isshiki H, Takasugi N, Suzuki K, Tomita T. Iwatsubo T
  • 学会等名: Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
  • 発表場所: ワシントンDC、米国
  • 年月日: 20081115-19
• [学会発表] Transmembrane domain 1 of presenilin 1 contributes to the formation of the catalytic pore of gamma-secretase (2008)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's disease 2008
  • 発表場所: シカゴ、米国
  • 年月日: 20080726-31
• [学会発表] γセクレターゼモジュレーターによるAB産生制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2008-10-11
• [学会発表] 膜内でタンパクがどのように加水分解されるのか : 膜内配列切断プロテアーゼの構造 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-09-13
• [学会発表] アルツハイマー病治療を目指したγ-セクレターゼの構造活性相関の理解 (2008)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokvo.ac.jp/~neuropsc/index.html