ポリグルタミン病における可逆性神経機能障害の分子メカニズムの解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20023019
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 研究分担者: 藤掛 伸宏 国立精神・神経センター, 科研費研究員 (60467595)
• キーワード: 遺伝学 / 遺伝子 / 神経科学 / 脳神経疾患 / ショウジョウバェ / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / スクリーニング

研究概要

ポリグルタミン(PolyQ)病は、原因蛋白質内のPolyQ鎖の異常伸長により発症する遺伝性神経変性疾患の総称で、異常伸長PolyQ鎖を持つ変異蛋白質がミスフォールディングを生じ、細胞レベル・個体レベルで様々な機能異常を来たし、最終的に神経変性を引き起こすと考えられている。本研究では、PolyQ病における個体レベルでの可逆性神経機能障害の分子メカニズムを解明し、神経症状に対する治療標的を特定することを目的とし、PolyQ病モデルショウジョウバエを用いたゲノムワイドな遺伝学的スクリーニングにより、神経機能障害に関わる遺伝子の同定を試みた。
異常伸長PolyQ蛋白質を薬剤誘導性に神経系に発現して神経機能障害による運動障害・寿命短縮を来たすPolyQ病モデルショウジョウバエGS-ExPolyQ Flyに対し、昨年度は1次スクリーニングとして染色体部分欠失を持つショウジョウバエ変異体ライブラリーDef Fly(224系統)との遺伝学的交配を行い、次世代の寿命短縮が改善される11系統を同定した。今年度はこれらの部分欠失領域に遺伝子変異を持つショウジョウバエ変異体を用いた2次スクリーニングを行い、次世代の寿命短縮が改善される遺伝子変異として、Sup1、Sup5の2つの遺伝子を同定した。さらにいずれの遺伝子のRNAiノックダウンでも寿命短縮の改善を確認した。
今後、Sup1、Sup5が関わるPolyQ病の可逆性神経機能障害の分子メカニズムの解明により、新たな対症治療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of molecular chaperones as a therapeutic strategy for the polyglutamine diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Wada K
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Biotechnology 11 ページ: 188-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bauer PO, Goswami A, Wong HK, Okuno M, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Matsumoto G, Kino Y, Nagai Y, Nukina N
  • 雑誌名: Nature Biotechnology 28 ページ: 256-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of protein misfolding diseases : pathological molecular environments versus quality control systems against misfolded proteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Naiki H, Nagai Y
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 146 ページ: 751-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経疾患とシャペロン (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 藤掛伸宏
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 27 ページ: 368-9
• [雑誌論文] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 臨床神経学 49 ページ: 913-6
• [学会発表] ポリグルタミン蛋白質のアミロイド線維形成と細胞毒性獲得メカニズム-露出ssシート仮説の提唱- (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルマウスに対する凝集阻害ペプチドQBP1を用いた遺伝子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子, 藤掛伸宏, 戸田達史, 村松慎一, 和田圭司, 永井義隆
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] 17-AAG, an HSF1-activator, suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration via induction of molecular chaperones. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K
  • 学会等名: 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • 発表場所: Gateaux Kingdom Sapporo Hotel & Spa Resort, Sapporo, Japan
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] Opposing effects of HSF1 expression on tau- and polyglutamine-induced neurodegeneration in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Nagai Y, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K
  • 学会等名: 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • 発表場所: Gateaux Kingdom Sapporo Hotel & Spa Resort, Sapporo, Japan
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] 凝集阻害ペプチドQBP1を用いたポリグルタミン病に対する分子標的治療法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, ポピエル明子, 藤掛伸宏, 村松慎一, 戸田達史, 和田圭司
  • 学会等名: 第54回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル高輪、東京
  • 年月日: 2009-09-23
• [学会発表] 神経変性疾患克服への挑戦-目的指向型研究の進め方- (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会
  • 発表場所: 伊香保温泉ホテル天坊、群馬
  • 年月日: 2009-06-22
• [学会発表] 熱ショック転写因子(HSF1)活性剤は分子シャペロン群の発現を誘導し、ポリグルタミン病の神経変性を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 藤掛伸宏, ポピエル明子, 岡本佑馬, 山口政光, 戸田達史, 和田圭司
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会
  • 発表場所: 伊香保温泉ホテル天坊、群馬
  • 年月日: 2009-06-22
• [学会発表] Surface plasmon resonance as a useful technique for screening for specificpolyglutamine aggregation inhibitors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Okamoto Y, Fujikake N, Popiel HA, Inui T, Wada K
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley Resort, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] Towards designing chemical analogues of the polyglutamine aggregation inhibitor peptide QBP1 : a structure-activity relationship study on QBP1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Tomita K, Oishi S, Fujii N, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley Resort, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] Pharmacological activation of heat shock transcription factor 1 suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiplemolecular chaperones. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley Resort, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html