| 研究課題/領域番号 |
20023022
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
植田 弘師 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00145674)
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| 研究分担者 |
内田 仁司 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 技術補佐員 (30549621)
植田 睦美 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 研究支援員(科学研究) (30437834)
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| キーワード | ストレス / コルチコステロン / MAP2 / WGA-EGFP / スパイン / LTP / プロサイモシンアルファー / Cre-loxP |
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| 研究概要 |
本研究では、ストレスにより生ずる精神・神経変調を細胞及び個体レベルで可視化すると共に、その責任細胞や責任分子を同定することで、新しい治療標的を提案する事を目標としている。ここで取り上げるテーマは1)うつ病とストレス関連ホルモン、2)虚血ストレスにおけるネクローシス抑制作用を有する保護分子プロサイモシンアルファ(ProTα)、3)神経回路可塑性を誘発する中毒性薬物である。その結果、1)ではストレス関連ステロイドホルモン、コルチコステロン(Cort)が樹状突起特異的なMAP2によるチューブリンおよびアクチン重合を抑制し、神経細胞ではスパイン形成異常を示すことを証明してきた。本年度は、経シナプストレーサーである小麦胚芽レクチンを用いた解析から、神経ステロイド及びCortが機能シナプス形成を制御することを明らかとした。さらに、一部の外因性内分泌かく乱化学物質が直接MAP2に結合し、チューブリン重合と樹状突起伸展に作用することを見出した。2)では、ProTαはこれまで虚血性神経ネクローシス抑制分子としてその分子基盤解明を行ってきた。本年度は、虚血ストレス下においてProTaが非小胞性に細胞外遊離することを見出し、さらにはカルシウム結合性蛋白質S100A13との相互作用を初めとするProTα遊離の分子機構の解明に成功した。3)では、モルヒネ鎮痛耐性の分子基盤であるアンチオピオイド仮説において、これまでに脳由来神経栄養因子(BDNF)の関与を見出しているが、本年度はその上流にミクログリア活性化、その下流にNMDA受容体NR2Aサブユニットが重要な役割を果たすことを明らかにした。さらに、Cre-loxPアデノウイルスベクターによる脳領域特異的な遺伝子欠損動物を作製し、BDNF機構の関与を証明した。
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