凝集体形成分子p62による神経変性疾患封入体形成機構

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20023029
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 小松 雅明 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
• 研究分担者: 和栗 聡 福島県立医科大学, 教授 (30244908)
• キーワード: オートファジー / p62 / ユビキチン / 神経変性疾患 / Nbr1 / Atg7

研究概要

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した自己分解を介したアミノ酸供給による生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。
一方、申請者らは脳特異的オートファジー不能マウスを作製・解析し、オートファジー不全がヒト神経変性疾患の特徴的構造体であるユビキチン陽性封入体形成を伴った神経変性疾患を引き起こすことを明らかにした。さらに、封入体形成の責任分子としてオートファジーにて選択的に分解されるユビキチン結合タンパク質p62の同定に成功した。つまり、オートファジー不全よるp62過剰蓄積が、ユビキチン-p62陽性の封入体形成を導くことを見出した。
本年度は、神経変性疾患モデルマウス群とp62ノックアウトマウスの交配、繁殖を行なった。また、併せて臓器特異的p62過剰発現マウスの作成を行なった。

研究成果

• [雑誌論文] A role for NBR1 in autophagosomal degradation of ubiquitinated substrates. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiricin, V., Lamark, T., Sou, YS., Bjorkoy, G., Nunn, JL., Bruun, JA., Shvets, E., McEwan, DG., Clausen, TH., Wild, P., Bilusic, I., Theurillat, JP., Overvatn, A., Ishii, T., Elazar, Z., Komatsu, M., ^*Dikic, I., and ^*Johansen, T.
  • 雑誌名: Mol. Cell 33 ページ: 505-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and morphological detection of inclusion bodies in autophagy-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: ^*Waguri, S., and Komatsu, M.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 452 ページ: 215-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sou, YS., Waguri, S., Iwata, JI., Ueno, T., Fujimura, T., Hara, T., Sawada, N., Yamada, A., Mizushima, N., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and ^*Komatsu M.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 19 ページ: 4762-4775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1beta production. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, T., Fujita, N., Jang, MH., Uematsu, S., Yang, BG., Satoh, T., Omori, H., Noda, T., Yamamoto, N., Komatsu, M., Tanaka, K., Kawai, T., Tsujimura, T., Takeuchi, O, Yoshimori, T., and ^*Akira S.
  • 雑誌名: Nature 456 ページ: 264-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of macroautophagy in pancreatic β-cell survival and proliferation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jung, HS., Chung, KW., Kim, JW., Kim, J., Komatsu M., Tanaka, K., Nguyen, YH., Kang, TM., Jeong, YT., Han, MS., Lee, MK., Kim, KW., and ^*Lee, MS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4 ページ: 318-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ebato, C, Uchida, T., Arakawa, M., Komatsu M., Ueno, T., Azuma, K., Hirose, T., Tanaka, K., Kominami, E., Kawamori, R., ^*Fujitani, Y., and ^*Watada, H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4 ページ: 325-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for sorting mechanism of p62 in selective autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Kumanomido, T., Sou, YS., Mizushima, T., Ezaki, J., Ueno, T., Kominami, E., Yamane, T., Tanaka, K., and ^*Komatsu, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 22847-22857
  • 査読あり
• [学会発表] Inclusion Body Precipitated by Autophagy-Deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Keystone Symposia Neurodegenerative Diseases : New Molecular Mechanisms (Symposium).
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA.
  • 年月日: 2009-02-17
• [学会発表] Important roles of autopahgy-specific substrate p62 in environmental stress response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Molecular Mechanism of Environmental Response to Food and Oxygen III (Symposium).
  • 発表場所: Sendai, Japan.
  • 年月日: 2009-02-10
• [学会発表] 選択的オートファジーの破錠に伴う細胞内変動 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: BMB2008 (第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同年会) シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Inclusion body in autophagy-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience "Cell Death : what have we learned and what will we learn? " (Symposium).
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [学会発表] 細胞内分解系オートファジーの破錠と封入体形成機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第31回日本基礎老化学会シンポジウム (平成20年6月13日) 松本.
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2008-06-13
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/MO/portfolio/pg126.html
• [備考]
  • URL: http://www.metabolism.jst.go.jp/2ki/komatsu.html