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2009 年度 実績報告書

神経原線維変化形成機構

研究課題

研究課題/領域番号 20023032
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

高島 明彦  独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, チームリーダー (00154774)

キーワードアルツハイマー病 / 神経変性 / 神経原繊維 / タウ / 老化
研究概要

これまで、神経原線維変化が形成されるまでにタウはオリゴマー、顆粒状凝集体、線維を形成することを明らかにしている。これらの神経原線維変化が形成される前のタウ凝集形成と脳機能の関係を調べるため前脳領域特異的なalpha CaMKIIプロモーター下で野生型4R2Nヒトタウタンパクを過剰発現するTgマウスを作製し、行動実験・MRI・免疫組織化学の手法によりTgマウスの加齢に伴う脳機能の変化を調べた。その結果、リン酸化タウの蓄積がシナプス消失に関与することが示唆された。タウ凝集体の神経変性への寄与はFTDP17の変異を持つP301Lタウを発現するマウスを解析することで明らかになった。P301L変異を持つタウは野生型に比較して凝集体を形成しやすい。前述した野生型タウTgマウスと同じプロモーターを用いて同じ発現量を示すP301LタウTgマウスを解析した。P301LタウTgマウスはサルコシル不溶性タウを形成していた。神経細胞数はP301LタウTgマウスでnon-Tg,野生型Tgマウスと比べて有意な減少を示した。培養細胞を用いた検討から顆粒状タウ凝集体の形成が神経脱落に関与することが示唆されている。これらの結果はタウのリン酸化、顆粒状凝集体の形成がアルツハイマー病で観られるシナプス消失、神経脱落に関与することを示している。さらに、タウのリン酸化阻害、凝集阻害がアルツハイマー病の進行を阻止する治療法の一つになることを明らかにした。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2009

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Amyloid-beta, tau and dementia2009

    • 著者名/発表者名
      Takashima, A
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer's Disease 17-4

      ページ: 729-736

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Drug development targeting the glycogen synthase kinase-3beta(GSK-3beta)-mediated signal transduction pathway : Role of GSK-3beta in adult brain2009

    • 著者名/発表者名
      Takashima, A
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 109-2

      ページ: 174-178

    • 査読あり
  • [学会発表] Phosphorylated tau causes decreased anxiey associated with dysfunction of prefrontal-nucleus accumbens projection in tauopathy model mice2009

    • 著者名/発表者名
      Kambe, T
    • 学会等名
      Neuroscience 2009
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2009-10-17
  • [学会発表] タウ研究から見たアルツハイマー病における神経変性機構2009

    • 著者名/発表者名
      Takashima, A
    • 学会等名
      第32回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2009-09-16
  • [学会発表] Involvement of different tau aggregations on synapse loss and neuron loss in AD2009

    • 著者名/発表者名
      Takashima, A
    • 学会等名
      1^<st> International Conference on Translational Research in Alzheimer's Disease
    • 発表場所
      Stockholm, Sweden
    • 年月日
      2009-08-27
  • [学会発表] Distinct tau aggregation form involves in synapse loss and neuron loss2009

    • 著者名/発表者名
      Takashima, A
    • 学会等名
      International Conference on Alzheimer's Disease
    • 発表場所
      Vienna, Austria
    • 年月日
      2009-07-14

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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