| 研究概要 |
メカニカルストレスは骨代謝において重要な役割を果たしており、これまでにメカニカルストレスの減少による骨量減少が骨形成の抑制に起因することや, 骨細胞・骨芽細胞がメカニカルストレスに対し反応性を持つことが報告されている。しかし、メカニカルストレスが生化学的情報として細胞に受容される機構や、細胞内シグナル伝達及び転写調節を介する応答反応についての詳細は未だ不明な点が多い。我々はMC3T3-E1前骨芽細胞と培養細胞伸展装置を用い、伸展刺激によるJNKおよびp38経路の活性化機構について検討した。その結果、伸展刺激によるMAPKKKファミリーのひとつapoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)の活性化が、JNKおよびp38経路の活性化をもたらすことがわかった。さらに、このASK1の活性化は活性酸素種の産生を介していることが示唆された。また、GeneChip解析およびsiRNAを用いたASK1のノックダウンの結果、ASKI-JNK経路を介してFGF-inducible 14(Fn14, TNFRsf12a)が、ASK1-p38経路によってmonocyte chemoattractant protein-3(MCP-3)が、それぞれ、発現誘導を受けていることがわかった。Fn14に対するリガンドであるTWEAKは大部分がマクロファージに由来し、MCP-3はそれら遊走系細胞を局所に集積するケモカインであることを踏まえ、現在これらの因子の発現誘導が骨代謝に与える影響について検討を行っている。
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