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ステロイドなどをリガンドとする核内受容体は転写因子として機能し、組織特異的な生理作用や各種病態において重要な役割を有する。本研究は核内受容体の相互作用による遺伝子発現制御とその標的遺伝子を明らかにし、核内受容体の遺伝情報制御を統合的に解明することを目的として行った。本年度の研究では、核内受容体ERRγの脂肪細胞分化における役割について、複数の培養細胞株を用いて解析を行った。その結果、これらの細胞の脂肪分化誘導において、ERRγの発現が有意に上昇することが明らかになった。一方、ERRγの発現をsiRNAにより抑制すると、分化誘導に伴うaP2、PPARγ、PGC-1βの発現上昇が抑制された。また、ERRγを過剰発現する安定発現株を構築し、脂肪分化誘導を行ったところ、これら3遺伝子の分化に伴う発現上昇がさらに亢進し、脂肪滴の蓄積も増大した。さらに、マウス高脂肪食肥満モデルにおいて、褐色脂肪組織と鼠径部白色脂肪組織でもERRγの発現上昇が認められた。以上の結果から、ERRγは脂肪細胞分化に対し促進的に働く転写因子であることが示された。前年度までの研究により、ERRの別のサブタイプの1つであるERRαが脂肪細胞分化に促進的に働くことを明らかにしており、ERRαとERRγは脂肪分化に対して協調しつつもそれぞれが固有の促進的役割を担っていることが示唆された。また、我々は先にエストロゲン受容体(ER)とERRαによって転写制御される因子が、エネルギー代謝に関与することを明らかにしており、ノックアウトマウスによる生体レベルでの機能解析系を構築した。このようなERとERRによる遺伝情報DECODEシステムは、エネルギー代謝、肥満、糖尿病などに関与すると考えられ、新たな治療標的分子としての可能性が期待された。
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