| 研究概要 |
発生過程では細胞運命決定にあたって遺伝子発現プログラムが別のプログラムに「切り替わる」という現象がよく見られる. このようなゲノム情報発現の「スイッチング」がどのような分子機構によって担われているかはよく分かっていない。本研究ではショウジョウバエで様々な細胞運命決定を制御している核内リセプター型の転写因子Sever-upに着目し, その作用機構を解析することによって遺伝子発現プログラムの切り替えの分子機構解明を目指している. Seven-upとそのヒトホモログCOUP-TFはリガンド結合領域で93%以上というきわめて高い配列保存を示している. ショウジョウバエを使った研究はヒトのゲノム情報decodingの解明にも寄与すると期待される.
Sever-upの作用機構の特徴は, 一過的な異所的発現が様々な細胞運命転換を引き起こす, という点である. この現象は複眼においても見られ, Seven-upの異所的発現を受けると個々の神経細胞はその個性によって決まる特定の発生ステージにのみSever-up感受性を示し, 細胞毎に異なる運命へとスイッチする. われわれはこのスイッチングがSeven-upのリガンド結合領域だけで引き起こしうることを見いだした. この現象は, リガンド結合ドメインが遺伝子発現プログラムのスイッチングに関与している因子に結合し, 滴定(titration)することによってその機能を阻害したために生じたと考えられる. この発見を利用してSever-upリガンド結合領域の作用に重要なアミノ酸残基を同定するために, 異所的発現transgeneを持つ系統に突然変異誘起剤を投与し, 次世代(F1)において複眼での症状が消失した系統を検索し, transgene内に生じた変異のパターンを解析した.
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