研究課題
細胞外pH変化は様々な細胞機能変化させること知られているが、痛覚、味覚などにおけるイオンチャネルを除けば、その実体はよくわかっていない。OGR1受容体ファミリー(OGR1、GPR4、TDAG8、G2A)に分類される受容体は従来リゾ脂質性シグナル分子受容体として同定されたが、細胞外pH(プロトン)も感知する新しい機能が存在することが我々を含む国内外のグループで明らかにされてきた。しかし、内在性に受容体を発現した細胞での生理機能、また、病態生理学的な機能についてはほとんど解明されていない。本研究ではマクロファージにおける炎症性サイトカイン産生におけるOGR1受容体ファミリーの役割を解析した。その結果、(1)マウス腹腔マクロファージをリポポリサッカライド(LPS)で処理するとTNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインmRNA、蛋白の著明な産生増加が観察されるが、これらの作用は細胞外pHを低下すると抑制される。(2)プロトン感知性受容体の中ではIDAG8が著明に発現し、OGR1、G2Aも有意に発現している。そこで、これらの受容体の関与を調べるため、受容体欠損マウス由来細胞、受容体特異的なsiRNAを用いたノックダウン細胞を用いて解析した。その結果、TDAG8受容体欠損によって細胞外pH低下による抑制作用が有意に解除された。(3)このpH低下作用に関与するG蛋白質を解析した、ところ、Gsに対するsiRNAが有効であった。また、細胞外pHを低下するとcAMP産生の増加が観察され、この作用はTDAG8受容体欠損で解除された。(4)アデニル酸シクラーゼを活性化するアゴニストでも同様にサイトカイン産生が抑制され、プロテインキナーゼA(PKA)阻害薬でH89によってpH低下作用が一部解除された。このように、細胞外pH低下はTDAG8/Gs/cAMP/PKAを介してLPSによる炎症性サイトカインの産生を抑制し、TDAG8が抗炎症性の受容体として機能していると推定された。しかし、TDAG8欠損でも有意なpH細胞が観察されておりこの機構に関しては今後の課題である。
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Vase Pharmacol 50
ページ: 178-184
Carcinogenesis 30
ページ: 457-465
J Immunol 182
ページ: 3243-3251
Biochem Biophys Res Commun 366
ページ: 963-968
Biochem Biophys Res Commun 367
ページ: 509-515
J Bone Miner Res. 23
ページ: 1129-1139
J Immunol 181
ページ: 5111-5119
ページ: 7332-7340
http://imcr.showa.9unma-u.ac.jp/1ab/signal/index.html
