トランスポートソームの機能破綻による神経性異常とヒトにおける病態解析

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20056004
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 下川 哲昭 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90235680)
• 研究分担者: 鯉淵 典之 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80234681)
• キーワード: CIN85 / ノックアウトマウス / エンドサイトーシス / 多動性 / ドーパミン受容体

研究概要

平成21年度、受容体型チロシンキナーゼのDown regulation(機能発現低下)の秩序維持機構に関与しているCIN85(Cbl-interacting Protein of 85kDa)のノックアウト(KO)マウスの多動性の分子基盤について解析を行った。「多動」の原因としてドーパミン及びその受容体の動態秩序の変化が挙げられる。CIN85 KOマウスの線条体ドーパミン含量は野生型に比べて有意に高値であった。さらに線条体初代培養細胞においてドーパミン刺激後、膜表面に存在するドーパミン受容体は野生型由来で約25%、CIN85 KOマウスでは70%であった。このことはCIN85 KOマウスの線条体におけるドーパミン受容体はドーパミン刺激でエンドサイトーシスされにくいことを意味する。この機能発現低下の秩序維持機構の破綻がドーパミン刺激の過剰を招き「多動」を誘発している。具体的な分子動態として、CIN85-ダイナミン-エンドフィリン-PSD-95の膜タンパク質複合体によってドーパミン受容体がエンドサイトーシスされることが解った。CIN85の欠損はエンドフィリンの膜タンパク質複合体へのリクルートを抑える。その結果、ドーパミンシグナルの発現低下の秩序維持機構の破綻を招き多動が誘発される。これは受容体によるシグナル調節が受容体単一ではなく、受容体の機能発現に必須な膜タンパク質が、必要な時に必要な場所に、秩序正しくリクルートされることによってもたらされる事を示している点で意義ある成果と考えられる。さらに、CIN85とドーパミン受容体は神経細胞の樹状突起で共発現していることを免疫組織化学的手法にて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The effect of hydroxylated PCB metabolites on TR-mediated transcription throughnative-TRE (2010)
  • 著者名/発表者名: Amano I, Qiu CH, Miyazaki W, Iwasaki T, Shimokawa N, Koibuchi N.
  • 雑誌名: Industrial Health 48 ページ: 115-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydroxylated PCB induces Ca^<2+> oscillations and alterations of membrane potential in cultured cortical cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Londono MB, Shimokawa N, Miyazaki W, Iwasaki T, Koibuchi N
  • 雑誌名: Journal of Applied Toxicology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of aromatase expression by retinoic acid receptor-related orphan receptor(ROR)α in breast cancer cells : identification of a novel for response element (2009)
  • 著者名/発表者名: Odawara H, Iwasaki T, Horiguchi J, Rokutanda N, Hirooka K, Miyazaki W, Koibuchi Y, Shimokawa N, Iino Y, Takeyoshi I, Koibuchi N.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 17711-17719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic Acid receptor-related orphan receptor alpha-enhanced thyroid hormone receptor-mediated transcription requires its ligand binding domain which is not, by itself, sufficient : possible direct interaction of two receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: Qiu CH, Miyazaki W, Iwasaki T, Londono M, Ibhazehiebo K, Shimokawa N, Koibuchi N.
  • 雑誌名: Thyroid 19 ページ: 893-898
  • 査読あり
• [学会発表] CIN85機能欠失による受容体エンドサイトーシスの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 下川哲昭
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] CIN85機能欠損による行動異常の病態解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 下川哲昭
  • 学会等名: 平成20年度特定領域研究班会議「生体膜トランスポートソームの分子機構と生理機能」
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2009-08-27
• [学会発表] CIN85 knockout mice are hyperactive due to defective dopamine receptor endocytosis in the brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa N., Haglund K., Dikic I., Koibuchi N.
  • 学会等名: 36^<th> International Congress of Physiological Science
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2009-07-31
• [図書] 「症例問題から学ぶ生理学・原著3版」:細胞および自律生理学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 下川哲昭、(鯉淵典之監訳)
  • 総ページ数: 392
  • 出版者: 丸善株式会社